（二）遗传因素
临床上通过询问家族史可以了解到一些GD患者具有家族集聚性。目前大量证据表明GD存在遗传倾向。支持GD遗传易感性最强的证据来自双胞胎研究。GD在同卵双胞胎中的发病一致率高于异卵双胞胎。同卵双胞胎研究证实，遗传因素对GD发病的贡献率为79%。GD甲亢同胞兄弟姐妹发病危险率（Sibling Risk Ratio）为1.6，复发风险（Sibling Recurrence Risk）为11.6[25]。另一个与遗传相关的证据来自GD患者家系成员伴有其他自身免疫性疾病发病率增加，例如1型糖尿病、桥本甲状腺炎、恶性贫血等，而且GD的家系成员抗内分泌组织、胃壁细胞和内因子的抗体阳性率增加，GD患者的兄弟姐妹循环中甲状腺自身抗体的阳性率高达56%[26，27]。这些研究提示上述自身免疫性疾病具有某些相同的易感基因，但其表型依赖于其他基因和（或）环境因素的共同作用。
图19-2 TRAb的组成及功能
目前发现许多基因位点与GD 发病相关，所以GD是一个多基因复杂疾病。GD基因学的研究进展与遗传学检测技术的进步密切相关，早期数据主要来自于疾病与遗传易感性的关联研究。由于利用微卫星或单核苷酸多态性（SNP）检测技术进行连锁分析或进行广泛的基因组筛选，发现了更多的GD易感基因。目前与GD相关基因包括编码人类白细胞抗原（HLA）复合体基因、编码和调节细胞因子的基因等。甲状腺特异性抗原基因[例如甲状腺球蛋白（Thyroglobulin，Tg）和TSHR基因]对GD的遗传易感性影响较小。但是，上述已知的基因和基因区域只占估算出的遗传易感性的一小部分，许多基因尚不明确。目前已经明确的GD易感基因见表19-3[3，5]。
1.HLA基因：HLA抗原是抗原呈递的三分子复合物之一。HLA基因位于人类6号染色体的短臂（6p）组织相容复合体（MHC）区域，编码约100个基因的序列，多参与免疫反应。HLA基因通常分为3类：Ⅰ类基因（HLA-A、HLA-B、HLA-C）在大多数细胞表面表达。Ⅱ类基因（HLA-DR）仅在白细胞和免疫细胞上表达。Ⅲ类基因包括与免疫应答有关的异质性基因以及与免疫没有明确关联的其他基因。大多数HLA基因具有高度多态性，是很多疾病遗传易感性的候选基因。早期的人群研究显示GD与HLA-B8相关，高加索人GD患者相对危险度（Relative Risk，RR）为3.9。随后的研究发现HLA-DR3（HLA-DRB1*03）是GD的真正决定因素，与HLA-B8连锁不平衡。与本病易感的HLA单倍型因种族不同而异。非洲患者是HLA-DQ3，亚洲患者是HLA-BW46[28]，高加索人还与DQA10501单倍型相关。尽管HLA抗原提供了本病的易感性，但是，HLA基因仅能提供不到5% 的基因易感性[29]。
表19-3 已经明确的GD相关易感基因
注：HLA为 Human Leukocyte Antigen，HLA基因。CD40为Cluster of Differentiation 40， CD40基因。CTLA-4为Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4基因。PTPN22为Protein Tyrosine Phosphatase Nonreceptor Type 22； 蛋白酪氨酸磷酸激酶-22基因。FCRL3为Fc Receptor L3，Fc受体样基因。Tg为Thyroglobulin，甲状腺球蛋白基组。TSHR为Thyroid-Stimulating Hormone Receptor，TSH受体基因。
通过HLA-DRβ-1链测序，鉴定出第74位精氨酸（Arg74）是导致GD易感性的关键氨基酸。Arg74参与了T细胞抗原呈递过程，与HLADRβ1-Arg 74口袋区结合的抗原是Tg。HLADRβ1-Arg 74与Tg基因多态性的交互作用，提供了GD的易感性（OR=16）[29]。总之，HLA基因位点在GD遗传易感性中的作用既不是主要的，也不是唯一的决定因素，只能提示患病风险增加。
2.CD40基因：CD40是肿瘤坏死因子受体家族的一员，在B细胞表达，参与B细胞的活化和增殖、抗体分泌、免疫球蛋白类型转换和记忆细胞的产生。CD40是抗原呈递细胞（APC）的共信号分子，能在其他抗原呈递细胞（例如甲状腺细胞）表达。连锁分析显示CD40基因与GD相关，随后对该基因的测序鉴定出5'非转录区C/T多态性与GD密切相关，这种多态性影响基因的转录效应，从而影响CD40蛋白功能[28-29]。(https://www.daowen.com)
3.细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（Cytotoxic T Lymphocyte-Associated Protein 4，CTLA-4）基因：位于人类2号染色体的长臂（2q），是一个高度多态性基因。CTLA-4是一种T淋巴细胞表面蛋白，是抗原呈递的共刺激信号之一。正常情况下，CTLA-4抑制T细胞的活化，进而抑制免疫反应。CTLA-4减少或者缺失使得T细胞活性不被抑制。研究证明CTLA-4与GD以及TRAb产生有关[28-29]。CTLA-4的3'UTR微卫星分析发现了3'UTR下游的A/G SNP与GD相关。与其他易感基因不同，CTLA-4与GD的相关性没有种族特异性。
4.蛋白酪氨酸磷酸激酶-22（Protein Tyrosine Phosphatase-22 ，PTPN22） 基因：PTPN22编码淋巴酪氨酸激酶（LYP），是T细胞活化的强力抑制剂。PTPN22基因620位密码子一个SNP与GD和其他自身免疫病相关，PTPN22 R620W等位基因替代导致LYP蛋白的功能变化，进而活化T细胞。这种关联具有种族特异性[30]。
5．FCRL3基因： Fc受体样（Fc Receptor like，FCRL）基因家族编码许多参与调控B细胞信号传导的蛋白质。FCRL3的单核苷酸多态性（SNP）与高加索人以及亚洲人（包括中国汉族）GD有关[31-32]。FCRL3基因的多态性通过调控B细胞受体信号和损伤调节性T（Treg）细胞的抑制功能参与GD的发病。
6.甲状腺球蛋白（Thyroglobulin，Tg）基因：Tg是甲状腺激素的前体和主要的甲状腺自身抗原。基因组筛查结果显示，在染色体8q24 Tg基因上的一个位点与AITD强相关。测序发现Tg基因SNP存在多态性，这些多态性可能编码变异的氨基酸，参与了包括GD在内的AITD的发病[33]。与GD相关的Tg 基因SNP存在种族差异。
7．TSH受体基因：尽管TSHR在GD的发病机制中起着核心作用，但是GD与TSHR编码基因之间的联系仍然存在争议。TSHR基因位于染色体14q。研究发现数个TSHR的单核苷酸多态性（SNP）与GD相关，包括细胞外区域和细胞内区域的非同义SNP，但是这些关联性研究结果并不一致，因此，TSHR基因的作用尚不确定[28-29]。
8.其他基因：其他对参与免疫应答、编码和调节细胞因子的基因的多态性进行了广泛研究，但在关联研究中得到的结果并不一致。自身免疫调节基因（AIRE）在胸腺髓质上皮细胞表达，导致不能呈递自身抗原，导致免疫耐受丧失，因而发生多腺体自身免疫综合征1型（Autoimmune Polyglandular Syndrome，Type1）。然而，GD患者很少发生AIRE基因突变。其他候选基因包括编码白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-2（IL-2）受体α、肿瘤坏死因子受体-2和干扰素-γ（INF-γ）的基因与GD没有明显的相关性联系[28-29]。
本课题组利用80个GD家系，2003年在国际上首次报告中国北方汉族 GD的一个主要的易感位点位于染色体 5q31 区，这一区域是 GD 易感基因的重要候选区域[34]。进一步我们对 54 个 GD 家系成员、146 散发 GD 患者与 142 名正常对照个体染色体 5q31 区可能与 GD 发病相关的 IL-4、IL-5、IL-13、IL12B、IRF1、UGRP1 等14个候选基因所有编码区和转录起始位点上游1000bp的启动子区中的SNP做了研究，结果未发现这些基因中的 SNP 与GD 的发病具有相关性，但 IRF1 基因6447T/G 位点基因型为 TT 的 GD 患者的发病年龄显著早于基因型为 TG 和 GG的 GD 患者[35]。对GD家系成员的易感基因的定位研究发现，JAKMIP2 基因可能是中国人 GD的易感基因[36]；GAC可能是 GD 患病的保护性单体型；而IL12B 的 SNP9（rs2853697 A/C）位点、SLC22A4 基因、CTLA-4 基因多态性与中国人GD无关联[37]。随访上述 GD家系成员 8 年，发现碘摄入量增加可能是具有明确遗传倾向的人群发生 AITD 的危险因素；甲状腺自身抗体阳性是 GD家系成员罹患甲状腺疾病的危险因素[38]。我们还对GD散发病例的DNA甲基化进行了前瞻性研究，发现GD患者初治前整体甲基化水平降低，DNA甲基转移酶（DNMT）表达水平降低，抗甲状腺药物或131I治疗3个月后，整体DNA甲基化水平和DNMT表达水平可恢复[39]。
我国学者宋怀东对GD患者进行了GWAS研究。选择GD患者1 536 例、对照组 1 516例，测定 66.6万个 SNP，在另外一组3994例GD患者和3 510例对照者中进行了验证。研究除了证实以往报道的4个位点（MHC、TSHR、CTLA4 和FCRL3）以外，发现了两个新的易感位点与中国GD患者相关，分别位于6q27 和 4p14[40]。
综上所述，目前已知的GD相关基因和基因区域只能解释一小部分GD基因易感性，更多的与GD相关的基因尚待进一步了解，同时也说明环境因素在GD的发病中起到重要的作用。