（三）环境因素
环境因素可能参与了GD的发生，感染[如耶尔森菌（Yersinia Enterocolitica）]、性激素、精神因素和应激等都对GD的发生和发展有影响。
1.感染：100年来临床和实验研究均提示感染和GD的发病相关，但是目前没有特殊细菌或病毒感染诱发GD的证据。一直以来认为耶尔森氏菌（Yersinia Enterocolitica）与GD有关，同样没有证据证明其致病作用。早期丹麦的一项临床对照研究显示，GD患者抗耶尔森菌的抗体IgA和IgG阳性率明显高于正常对照组[41]。进一步的研究发现GD患者感染的耶尔森氏菌能被TRAb识别，提示耶尔森菌存在结合TSH的位点[42]。用耶尔森菌蛋白免疫动物能够产生针对人甲状腺上皮细胞和TSH受体的抗体[43]。但是，这些抗体与甲状腺细胞的亲和力很低，免疫反应也是一过性的，而且绝大多数感染耶尔森菌的患者并没有发生自身免疫性甲状腺疾病。因此，支持耶尔森菌感染是GD诱因的证据有待证实。
耶尔森菌感染诱发GD可能是通过分子模拟的机制。分子模拟就是某些微生物抗原与自身抗原的交叉反应引起机体对自身抗原的免疫应答。耶尔森氏菌外膜蛋白OMPF（Outer Membrane Porin F）与TSHR具有分子相似性，由于交叉免疫反应，免疫系统发生了针对甲状腺自身抗原TSHR的免疫反应。
理论上来说病毒也可以触发自身免疫，其机制包括：病毒与自身抗原的相互作用、病毒蛋白在上皮细胞表面的持续表达、诱导上皮细胞HLA抗原表达异常、分子模拟。研究发现87.5%的GD患者血中抗逆转录病毒HIAP-1的抗体阳性，而对照组抗体阳性率只有10%～15%，但是，GD患者甲状腺细胞与T细胞共培养，未检测到HIAP-1颗粒[44]。迄今为止尚无证据表明病毒感染和GD之间的相互关系。
2．碘摄入量： 碘以及含碘的药物（例如胺碘酮）、含碘的对比剂都可能参与GD易感个体的发病[45]。如前所述，在中重度碘缺乏地区补碘，容易导致甲状腺毒症，如果在此基础上，TRAb阳性更能有效刺激甲状腺激素的合成。动物实验证明碘过量能够直接破坏甲状腺细胞，释放甲状腺抗原，诱发免疫反应，进而导致甲状腺自身免疫损害。
3．应激状态：早在最初描述GD时就认为心理上的应激是诱发因素。GD通常在严重的感情打击或身体的应激状态之后发病。应激导致ACTH和皮质醇分泌，进而抑制免疫。推测在应激导致的急性免疫抑制之后，免疫系统会出现过度代偿，从而参与自身免疫性甲状腺疾病的发生。这一观点与产后免疫抑制解除，出现免疫反跳，导致产后甲状腺炎或GD的发病的机制相似[46]。免疫反跳现象导致更强的免疫作用，触发具有基因易感性的个体发病。
4．性别： GD女性高发，男女之比为1∶5～1∶10，特别是青春期后更易发病。女性易感的原因不清，遗传和非遗传因素均可能参与发病。雄激素能够抑制自身免疫甲状腺炎，相反，雌激素影响免疫系统的功能特别是B细胞功能，提示雌激素可能在其中发挥重要作用。但是，GD在停经后仍然高发，此时雌激素水平男女相似；特纳综合征患者雌激素水平低但常伴自身免疫性甲状腺疾病；而Klinefelter综合征的患者雄激素水平低，GD患病率并未增高。所以，雌激素不能完全解释女性高发的现象。X染色体似乎更能解释GD女性易感的原因。(https://www.daowen.com)
女性有2个X染色体，携带2倍的遗传基因信息。基因学研究发现X染色体上的一个基因位点与GD相关[47]，但是，上述结果并未在大样本的研究中得到证实。可能具有剂量依赖效应的基因决定了女性的相关效应。有研究认为胎儿嵌合现象可以解释GD在女性中的易感性，这种解释仍存争议[48]。最近，X染色体失活偏移（Skewed X-Chromosome Inactivation，XCI）在GD中的作用受到关注。Meta分析显示，偏移XCI与GD相关性的OR为2.54（95%CI：1.58～4.10）；与HT相关OR为2.40（95% CI：1.10～5.26）。偏移的XCI的表观遗传学现象可以部分解释女性AITD高发的倾向[49]。
5．妊娠：妊娠是GD发病重要的危险因素。在产后1年，GD的患病风险增加4～8倍[46]。可能的发生机制包括免疫反弹和胎儿微嵌合体（Microchimerism）。妊娠期免疫系统表现为免疫妥协，随着妊娠进程，在局部胎盘因子和调节性T细胞的作用下，T和B淋巴细胞功能减弱，免疫性疾病会得到改善。分娩后这种免疫抑制作用会发生反弹，从而增加产后甲状腺疾病包括GD的发生或复发。分娩作为GD的危险因素，可能与胎儿微嵌合体有关。在GD母亲的血中和甲状腺都发现了胎儿细胞。
6．吸烟和饮酒：吸烟是GD和Graves眼病的危险因素，也是GD停用抗甲状腺药物后复发的危险因素。吸烟导致GD发生风险增加2倍，GO风险增加3倍。这种作用与吸烟数量相关，女性比男性危险性更大。戒烟后，风险消失。饮酒似乎对GD具有保护作用，中度饮酒（11～20单位/周）可以减少GD的发生（OR=0.22）[50]。
7．硒和维生素D：硒是甲状腺内含硒蛋白酶的主要成分。硒缺乏导致AITD和亚临床甲亢和甲状腺肿的患病率均显著增高[51]。研究发现GD患者血硒水平降低，荟萃分析提示补充元素硒（100～200μg/d）6个月能够降低TPOAb和TgAb的水平[52-53]。本研究组完成的临床对照研究发现，补充硒元素（200μg/d）6个月降低TPOAb滴度，对TSH和甲状腺激素水平没有影响[54]。补硒可以减轻轻中度Graves眼病的眼部症状及其进展[55]。维生素D水平降低是许多自身免疫病的危险因素。GD患者存在维生素D缺乏（OR=2.99）[56]。但是，目前没有补充维生素D有效治疗GD的临床研究。
8.甲状腺损伤：早期有报道自主性甲状腺结节应用酒精注射治疗之后发生了GD[57]；毒性甲状腺腺瘤或者毒性结节性甲状腺肿的患者在应用放射性碘治疗后，发生GD或血清TRAb升高[58]。这可能是由于甲状腺被破坏后，释放抗原，触发了具有GD遗传易感性的个体自身免疫反应。
9.辐射和环境毒物：没有证据证明辐射暴露本身是GD的危险因素。许多环境污染物包括多环芳香族碳氢化合物（Polyaromatic Hydrocarbons）、全氟化物（Perfluorinated Chemicals）、邻苯二甲酸盐（Phthalates）、双酚A（Bisphenol A，BPA）对甲状腺细胞有毒性作用，促进AITD的发生[59]。用BPA饲养孕鼠，产后15d仔鼠的TT4显著增加。但是，没有证据证明环境污染物导致GD发病。
10.药物：阿伦单抗（Alemtuzumab）一种针对CD52靶向单克隆抗体、IFN-α和高活性的抗逆转录病毒治疗药物都能引起GD。口服避孕药对GD有保护作用。