（二）遗传学病因

目前为止，GO的遗传研究方面尚无定论。GO作为GD的一个甲状腺外表现，与GD先后或同时发病，因此GO与GD可能有共同的病因学，GD的相关遗传易感基因也在GO遗传学研究中受到关注，这些基因主要包括免疫调节基因和甲状腺特异性基因[12-16]。

1.免疫调节基因：HLA基因复合体是最早研究的与GD相关的基因，但是GO与HLA Ⅰ（A、B和C）和Ⅱ类（DR、DP和DQ）基因的相关性尚无定论。HLA-DR3和GD密切相关，但研究未能证明GO与HLA-DR3的相关性，Meta分析提示HLADR3、HLA-DR4和HLA-DR7与GO没有相关性[12]。CTLA-4基因与GD有较强相关性，然而多数研究不支持CTLA-4基因多态性与GO相关，仅一项英国研究和几项中国研究报告了CTLA-4（A49G）等位基因G为GO的遗传易感因素，提示遗传易感性的种族特异性。近年来，CTLA-4 基因3'端非编码区CT60A/G 单核苷酸多态性被发现是GD的易感因子，但目前的研究并未发现其与GO 发病的相关性。细胞因子在GO的发生和进展中发挥核心作用。几种细胞因子和生长因子能够在体外刺激眶后成纤维细胞增殖。在一些研究中证明IL-1、IL-23受体及转化生长因子β（IL-4、IL-10和TGFβ）等基因的多态性与GO相关，但这些相关性均未能被更多研究所重现。CD40、PTPN22或IL-13基因与GO的关系也均有研究，均为阴性结果。TLR-9基因的两个SNPs等位基因与男性GO患者显著相关，但是吸烟可能是其中混杂因素。NFκβ1基因多态性和日本GO患者眼病严重度显著相关，而其他族裔并未提示相关。有研究报告TNF-α基因多态性与GO相关，但在不同种族报告的多态性位点不同（如亚洲人中为T1031C和C863A、高加索人为G238）。(https://www.daowen.com)

2.甲状腺特异性基因：体内和体外研究均证实眼眶脂肪细胞和成纤维细胞表达甲状腺特异性蛋白TSH受体，因此TSHR可能在GO发病中发挥重要作用。Yin等发现TSHR基因多态性对GO及GD的风险并无不同，无论GD合并GO与单纯GD患者比较，或重度GO与轻度GO患者比较，TSHR基因多态性均无显著差异。