（四）自身抗原

眶后成纤维细胞和与其胚胎发生相关的前体脂肪细胞可能在眼眶自身免疫分子机制中发挥重要作用。眼眶成纤维细胞可能不同于其他部位成纤维细胞，具有独特的表型特征，可在各种细胞因子作用下表达多种免疫调节蛋白（包括HLA Ⅱ类分子、淋巴细胞黏附分子如细胞黏附分子-1和热休克蛋白），产生透明质酸。眼眶成纤维细胞同甲状腺细胞一样，可以表达促甲状腺激素受体（TSHR）[19]。因此，TSHR作为一种共同抗原使体内产生致病性抗体，可以引起甲亢，同样也作用于眼眶组织。无论是正常人还是GO患者，眼眶成纤维细胞及前体脂肪细胞、眶后脂肪组织中均可检测出TSHR的表达，但是其表达水平在GO患者高于正常人，活动性GO患者表达水平最高。研究表明TSHR抗体影响眼眶成纤维细胞的功能。Graves病患者血清中包含的甲状腺激素刺激免疫球蛋白（TSI）刺激透明质酸的产生，TSHR单克隆抗体促进这些细胞的脂肪生成的效应。在受到TSH及TRAb刺激后，眼眶成纤维细胞TSHR信号通路下游腺苷酸环化酶/cAMP和PI3K/pAkt途径被激活，促进向脂肪细胞分化和（或）HA生成。这些效应可以被一种活化TSHR的小分子特异性抑制剂阻断。(https://www.daowen.com)

胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）是GO眼眶组织中另一种被激活的受体[20]。目前尚缺乏确切证据表明GO中IGF-1R抗体水平升高，但是已经发现GO患者眼眶组织细胞中IGF-1R及IGF-1表达水平增加。体外研究表明，IGF-1R的特异性单克隆抗体抑制了由TSHR抗体或Graves病患者血清纯化IgG刺激产生的透明质酸或释放趋化因子。针对任一受体（TSH受体和IGF-1受体）的特异性单克隆抗体均可使两种抗原免疫共沉淀，提示TSHR和IGF-1R在眼眶成纤维细胞中的直接交互作用。受体共同定位于细胞核周和细胞质中，提示可能是功能复合物。尽管缺乏IGF-1受体抗体与Graves病相关的直接证据，但眼眶组织局部产生的IGF-1可能加强了TSHR抗体在GO发病中的作用。Graves眼病发病机制模型图如图26-1。