四、病因

中枢性甲减病因见表30-1。下丘脑性甲减动物模型的生物活性及病理特征证实了TSH量分泌的减少以及活性减低均参与了其中，TRH基因敲除小鼠证实了TRH在HPT轴中的调节作用[10-11]。目前为止还没有人的TRH基因缺乏的相关报道，但是有相关报道在2个家族中发现由于TRH受体基因的自然变异导致TRH活性减低的情况[12-13]。值得注意的是，完全性TRH抵抗在早期发育阶段并没有明显特征，首例TRH受体基因变异的患者是由于其在11岁有生长延迟。对于TRH完全抵抗的家系的研究显示了下丘脑激素在完成垂体反馈系统以及维持血清甲状腺素在正常范围内起重要作用。而且，这种情况下TSH出现的夜间波峰表示了TRH对于生理节律也有调节作用，但并非起决定性作用。

TSHβ基因缺陷是遗传性CH常见病因，错义突变、截断突变和固有突变均有报道[14-17]。其中大多数均可引起α-GSU结合缺陷，由此阻断了完整的、具有生物活性的TSH分子产生。这种结合缺陷导致遗传性CH患者循环α-GSU的水平增加，可考虑为TSHβ基因缺陷[18]。随着TSHβ基因变异报道增加，在欧洲、美国南部和北部发现几个研究群体中有内含子105和外显子3的“热点”片段，支持共同祖先学说。这种变化是由于TSHβ亚基的截断变异致使“安全带”缺乏，从而导致糖蛋白二聚体的不稳定性。

在缺乏垂体转录因子相关基因的患者中，CH的发生是由于垂体细胞分化障碍所致[19]。然而，在PROP1或POU1F1基因变异的病例中也可见CH。说明这种缺陷并非仅影响TSH细胞成熟或分化，而且也影响到其存活。瘦素受体变异导致瘦素信号缺乏在有些情况下可引起典型的下丘脑功能缺乏。因此瘦素信号通路影响了下丘脑神经元TRH的表达[20]。这些数据以及进一步实验动物模型的证据表明了TRH神经元在能量利用及代谢调节通路中起到重要作用[21]。垂体激素缺乏和复杂表型之间的不同组合提示了特定遗传缺陷的参与[19]（表30-2）。

继发性CH多由垂体肿瘤引起，包括无功能性垂体肿瘤、分泌GH、PRL的垂体肿瘤以及比较少见的分泌ACTH、促性腺激素的垂体肿瘤。不同程度的垂体低功能可能是由于正常垂体细胞被抑制或破坏所致。鞍上肿瘤可直接损伤垂体柄和下丘脑。乳腺及肺部癌症（少数情况其他区域肿瘤）转移至下丘脑垂体区域的情况比较少见。

鞍外肿瘤也可通过影响下丘脑功能导致CH[22]，垂体功能减低通常合并有尿崩症。颅咽管瘤是引起CH和垂体低功能的常见的鞍外肿瘤类型，尤其在年龄较小的患者中常见。脑膜瘤、胶质瘤、Rathke氏囊肿、空泡蝶鞍、非肿瘤性肿物是CH的不常见原因。

鞍内外肿瘤的医疗干预增加了CH额外风险，头颈部肿瘤放疗可能影响到下丘脑、垂体、甲状腺等器官，而甲减可能由于上述一个或多个器官受损导致（即“混合性甲减”）[22]，鼻咽或鼻旁窦肿瘤化疗的患者中，有研究发现20%～50%发生了垂体或下丘脑功能受损所致甲减，在脑肿瘤化疗的患者中则有65%的比例发生垂体或下丘脑受损所致甲减[23-24]。总体来讲，中枢性甲减的发生风险与放疗剂量相关（颅内实体肿瘤需要的放射剂量越高，中枢性甲减的发生风险越高）。在一些肿瘤存活患者中，早期诊断和放疗设备的改进均有望减少CH的发生[24-25]。TSH缺乏也可直接由于垂体放疗导致，诸如垂体肿瘤常规放疗或伽马刀治疗。如果不是原发性，则CH可能由于垂体肿瘤手术治疗导致，垂体肿物的大小、鞍外肿物的扩展以及外科手术者的技术水平均是比较关键的影响因素。(https://www.daowen.com)

在这些继发性CH病因中，脑外伤和心血管事件（诸如蛛网膜下腔出血和梗死）的患病率有增高趋势，但也与此类事件中患者存活率增高相关[26-27]。相反，由于医疗卫生总体水平的提高，席汉综合征引起CH的患病率则大大下降[6，22]。

精细的放射成像方法及生化检测方法导致诊断为垂体炎的患者增加，这种垂体炎可能是单发或是多腺体自身免疫综合征的一部分。最近一篇文献报道，家族性联合垂体激素缺乏症（CPHD）可能由于循环中存在抗POU1F1（P1T1）的抗体，同时伴有GH、PRL、TSH的缺乏[28]。然而有过关于孤立性自身免疫性生长激素和促性腺激素的缺乏的报道，但是目前并没有孤立性自身免疫性CH的证据。

可以引起CPHD（包括CH）的其他原因并不常见，包括感染性或渗透性的肉芽肿结节病，例如肉状瘤病、组织细胞增生症X（Hand-Schiller-Christian病）和血色病以及地中海贫血患者的铁过量[22]。根据垂体受影响的程度不同，垂体低功的情况也不同，神经垂体也常常受影响，以至于尿崩症的发生。

表30-2　先天性甲减遗传基因缺陷

一过性或可逆性CH出现在药物影响、TSH负反馈调节机制异常以及长期处于甲状腺毒症后恢复过程中[29]，包括母亲在妊娠期间有甲状腺毒症的新生儿，或者严重的慢性疾病。生长激素抑制素、糖皮质激素及多巴胺化合物均可强烈抑制TSH分泌[30]，继而减少对于甲状腺的刺激，但有活性的甲状腺激素的负反馈通常是长期保持适当的甲状腺刺激的有效方法。新生儿一过性CH可由于母体复杂分娩时应用药物（诸如皮质醇、多巴胺）导致[31]，而在甲状腺毒症的母亲体内的大量的甲状腺激素可能导致胎儿长期CH，甚至可以持续到出生后6个月以上[32]。使用维A酸核受体抗肿瘤药物（诸如贝沙罗汀，对于TSHβ亚基有抑制作用）可以导致TSH抑制和CH，停药后可以缓解[32]。从甲状腺毒症中恢复也可以出现短暂的CH，其持续时间取决于甲状腺毒症持续的时间和严重程度。最后，非甲状腺性疾病（NTI）可以导致下丘脑合成TRH减少以及反馈调节点下调，因此会引起CH[33]。