（二）内源性病因

1.遗传因素：孪生子患病一致性研究说明遗传与发病相关。在新生儿中，1/3 500患有先天性甲状腺功能减退，其中10%～15%是由于遗传性甲状腺激素合成缺陷引起的。在大多数情况下，这种缺陷表现为常染色体隐性遗传。致病原因是酶的遗传性缺陷，造成甲状腺激素合成障碍。这些因素包括甲状腺内的碘转运障碍、过氧化物酶活性缺乏，致甲状腺不能正常利用碘而影响甲状腺激素的合成；碘化酪氨酸偶联障碍、异常甲状腺球蛋白（Tg）形成，（Tg）水解障碍，甲状腺激素从Tg解离发生障碍，使甲状腺激素合成不足，引起甲状腺代偿性肿大、脱碘酶缺乏等，上述的障碍导致甲状腺激素合成减少，TSH分泌反馈性增加，导致甲状腺肿，严重者可以出现甲状腺功能减退症（克汀病）。先天性甲状腺功能减退伴神经性耳聋称为Pendred综合征。先天性甲状腺疾病的遗传病因很多[7]（表44-1）。

2.甲状腺激素受体基因突变：甲状腺肿型甲状腺功能减退被认为是基因异常的纯合子，而甲功正常、甲状腺轻微肿大的个体被推测为基因的杂合突变所致。基因缺陷造成甲状腺球蛋白合成异常很少见，仅在先天性甲状腺功能减退症的少数家系中确认。碘化酪氨酸Dehal1b基因功能异常造成的碘化酪氨酸脱碘酶缺陷患者中，由于甲状腺内脱碘酶缺陷导致患者从碘循环中获碘不足，使甲状腺对碘的摄取和释放加剧，可导致甲减和甲状腺肿。

3.甲状腺生长免疫球蛋白（TGIs）阳性：自身免疫与非毒性甲状腺肿发生相关，甲状腺刺激生长免疫球蛋白（hTSI）与TSH相似可促进甲状腺细胞生长，但与TSH不同，TGIs不刺激甲状腺腺苷酸环化酶的活性，所以不引起甲状腺功能亢进，但患者血中针对甲状腺细胞膜抗原的辅助性T淋巴细胞研究是阴性的结果。因此TGIs在甲状腺肿中的作用仍需进一步研究。

4.促甲状腺生长因子：

（1）TSH：TSH被认为是刺激甲状腺肿的重要激素，但是非毒性甲状腺肿患者的血TSH是正常的。一种可能是血TSH确实升高，但因变化的幅度小，不能被测出，或者疾病的某一阶段引起了TSH分泌增多，但当致甲状腺肿的因素去除后，TSH已转小，并仍有维持甲状腺肿的作用。

（2）生长因子： 胰岛素样生长因子1（IGF-1），表皮生长因子EGF和IGF结合蛋白具有致甲状腺肿的作用。甲状腺结节中IGF-1比其周围甲状腺组织增高超过2倍，IGF-1可能通过甲状腺自分泌影响甲状腺生长；EGF是甲状腺生长的重要细胞因子，在结节性甲状腺肿患者血清中增加，也有报告内源性转移生长因子（TGFβ，甲状腺滤泡细胞自分泌生长抑制物）减少[8]。(https://www.daowen.com)

（3）血管生成因子：在甲状腺肿的形成与发展过程中，新生血管生成起了关键作用，如VEGF、血管生成素（Angiopoietin）1和2、肝细胞生长因子（Hepatocyte Growth Factor）、内皮素（Endothelin）等的表达异常，也可导致甲状腺肿。

（4）Na/I同向转运蛋白基因突变：NIS基因突变，主要表现为甲状腺、唾液腺和胃黏膜的碘转运缺陷，甲状腺方面可致甲状腺激素合成不足和甲状腺肿[9]。

（5）抗半乳糖抗体（Anti-Galactosyl Antibody，Anti-Gal）：抗半乳糖抗体是一种多克隆抗体，其与α-半乳糖抗原决定糖特异性结合与甲状腺增生相关，抗半乳糖抗体滴度与甲状腺肿程度相关。

表44-1　先天性甲状腺疾病的遗传病因