（一）癌基因

原癌基因和抑癌基因是肿瘤病因学中最重要的概念，几个经典的原癌基因已经被发现。原癌基因由于基因的重排、缺失、点突变而受到激活，使细胞获得不受机体限制的生长优势，最终导致向恶性表型的转变。另一个可能的致癌因素就是抑癌基因的失活。大多数的原癌基因与细胞正常的生长因子、激素受体、细胞分裂相关。

在分化型甲状腺癌中最常见的突变就是BRAF基因的点突变。BRAF突变特异性的与甲状腺乳头状癌相关，并且占到了PTC的40%。而在滤泡癌中BRAF突变只有10%，在未分化和低分化癌中我们也可以见到BRAF的突变。很多研究显示BRAF突变与肿瘤不良的生物学行为及侵袭特征相关，如高细胞亚型、腺外侵袭、晚期的TNM分期、淋巴结转移、远处转移[29]。(https://www.daowen.com)

RET和TRK原癌基因的重排在甲状腺乳头状癌中也占一定比例。这两个原癌基因的激活是靠将其酪氨酸激酶结合域与相同或其他染色体带有N端的启动子序列相融合。TRK原癌基因是由于NTK1基因的重排而激活的。与RET重排的基因被叫作PTC，PTC就是甲状腺乳头状癌的简写[30]。人们发现了多种的RET/PTC重排形式，最常见的是RET/PTC 1，2，3。尽管严格上来讲RET/PTC重排仅占到甲状腺乳头状癌的20%～30%，但在那些受到放射而导致的甲状腺乳头状癌中RET/PTC重排占到了60%～70%。这可以在切尔诺贝利核电站灾难中受到严重放射的白俄罗斯儿童和曾接受过外源性放射的儿童的甲状腺癌中观察到[31]。值得注意的是，放射诱导的乳头状癌经常是实体亚型，参与的癌基因则是RET/PTC 3，尤其对于年轻的患者。在自然发生的甲状腺乳头状癌和放射诱导的经典型甲状腺乳头状癌中RET/PTC1占多数。根据这些发现，我们可以推测RET/PTC3可能与放射诱导乳头状癌及年轻患者的实体亚型的乳头状癌相关[32]。

H- ras、K-ras和 N-ras 的突变也出现在分化型甲状腺癌中。然而，这些突变在甲状腺肿瘤中并不是特异性的。在30%的甲状腺滤泡腺瘤中也可以观察到。人们推测ras基因的突变可能是甲状腺肿瘤的早期事件。C-myc 和C-fos在正常甲状腺组织中受到TSH的调控。作为肿瘤的抑癌基因，这两个11q13染色体基因在滤泡腺瘤和癌中失活。表皮生长因子受体（EGFR）及RB抑癌基因突变及缺失也在甲状腺乳头状癌中占有一定比例。编码TSH受体的基因及Gs蛋白α亚基突变可能与高功能的滤泡腺瘤及高功能的滤泡癌相关。滤泡癌中抑癌基因PAX8/PPARγ的突变起到了关键的作用，在滤泡癌中占有较高比例[33]。p53抑癌基因的突变在分化型甲状腺癌中并不常见，主要分布在未分化癌中。根据对不同类型甲状腺癌基因的探查发现，我们可以建立一个参与甲状腺滤泡上皮肿瘤发生的基因改变模型。