（二）放射
目前被广泛接受的观点认为放射引起的甲状腺癌主要是直接作用于DNA。但是具体的DNA损伤位点或者具体导致甲状腺癌的通路是多重的，并没有完全地阐明。有文献报道核内的染色体重排在肿瘤的起始过程中起到重要作用。国际上对于电离辐射能导致甲状腺癌是公认的，这也使人们现在很少应用放射来治疗良性的疾病。但是对于诊断应用的放射却呈逐年增加趋势，甲状腺仍然暴露在放射之中。
1.外部放射与甲状腺癌：放射与甲状腺癌的关系最早由Duffy和Fitzgerald于1950年发现。他们发现大量儿童甲状腺癌患者都有一个颈部良性疾病的放射治疗史。放射与甲状腺癌的关系接下来被很多病例对照和队列研究证实[34-35]。
Ron等对外部放射与甲状腺癌做了最综合性的分析，他们对500名甲状腺癌患者分析其童年的暴露史得出甲状腺癌与放射剂量呈明显的正相关[36]。他们通过一个超额相对风险模型分析得出，放射剂量甚至低至0.1Gy（10rad）就能与甲状腺癌明显相关。而另一项汇集分析得出与甲状腺癌明显的相关剂量可以低到0.05Gy。对于大剂量的暴露，比如治疗恶性肿瘤剂量的放射，甲状腺癌与暴露剂量的相关性呈平缓或下降趋势，但仍具有一个很大的风险。
暴露的年龄与放射相关的甲状腺癌呈显著的负相关。比如，在一项汇集分析中得出放射对于年龄大于15岁的人基本没有影响。原子弹爆炸幸存者的研究则证明，大于10岁的观察者患甲状腺癌的概率会明显下降。甚至在不同的年龄暴露区间上放射仍与暴露者的年龄呈负相关。如有文献报道，接受放射后30岁的人患甲状腺癌风险是50岁的2倍，而10岁的人患甲状腺癌风险则是30岁的2倍。总体上来说女性对放射暴露可能会更加地敏感。但放射暴露导致的男性和女性患甲状腺癌的差异并没有统计学意义，而且文献报道不一。放射暴露甚至在几十年后仍能对患甲状腺癌风险起到显著的提升作用。比如有文献报道，暴露30年后患甲状腺癌风险开始下降，但仍明显地高于未暴露组[37-39]。
2.内部放射与甲状腺癌：目前人们已知1986年切尔诺贝利核电站事故泄漏了大量的放射性碘（主要是131I），明显增加了当地儿童患甲状腺癌风险。然而大多数的研究证明，对于用于诊断和治疗使用的131I剂量是安全的。接下来我们就将总结证据来论述并尽可能地解释这两种截然不同的观点。
（1）环境中的131I：甚至在切尔诺贝利事故之前人们就开始研究131I的潜在致癌能力。一些居住在马绍尔岛，暴露在核爆炸实验附近的居民接下来发生了甲状腺肿瘤，包括甲状腺癌。超过6 000例发生在白俄罗斯、俄罗斯联邦、乌克兰的甲状腺癌与131I暴露有关，核泄漏的131I显著地增加了附近地区甲状腺癌的发生率，并且这些甲状腺癌大多发生在当时的儿童或者未出生的胎儿。与外部的放射相同，切尔诺贝利事故后甲状腺癌的发生率也与暴露剂量呈正相关[40-41]。
切尔诺贝利事故所诱发的甲状腺癌，特别是儿童的甲状腺癌有以下几个特点：①疾病的潜伏期比外部放射所导致的病例短。这可能与甲状腺筛查或者碘缺乏促进肿瘤的发生有关。②很多患者的乳头状癌表现为实体亚型，该亚型的乳头状癌生长迅速并且侵袭性强，肿瘤通常突破甲状腺被膜并伴有淋巴结转移。③该型乳头状癌多为RET基因的重排，而且大多数为RET/PTC3重排。尽管人们已经发现RET/PTC3重排与甲状腺乳头状癌实体亚型相关，但并不清楚特异性的RET和其他的染色体重排是如何参与肿瘤临床生物学行为的调控[42-43]。
除了马绍尔岛和切尔诺贝利核电站，131I也被广泛地散播在环境中通过地上的核试验以及为核武器提供同位素的工厂。一项流行病学研究显示暴露在内华达州核武器实验核尘埃中的儿童，甲状腺结节的发病率明显增高，但是由于恶性的结节病例较少，还很难评估这些尘埃与甲状腺癌的风险[44]。一项研究显示，美国核试验周围接受放射的人的甲状腺受到的放射剂量平均为2cGy，而对于小于20岁的儿童吸收的剂量为10cGy。另一项美国的研究显示甲状腺癌的发病率与死亡率与核试验附近的居民受到的放射剂量并不相关。尽管想去评价由核试验引起的甲状腺癌很难，1999年一位美国国家科学院院士报道，如果核试验能引起甲状腺癌，那么人数可能不超过11 000例，并且超过45%的人已经被诊断[45]。
美国的Hanford 核基地位于华盛顿州，由于要为美国军方提供核裂变原料，经常向环境中排放131I。在3 193名1940—1946年出生并且生活在Hanford 核基地周围的受核尘埃影响的纳入患者中，平均和中位的放射剂量为18.6cGy和10cGy。然而，研究人员没有发现童年放射性碘的核尘埃暴露史会增加甲状腺良性及恶性肿瘤的发病率[46]。为什么Hanford 与切尔诺贝利事故表现出明显不同的结果，我们并不清楚。有可能是由于不同的暴露剂量、不同饮食中的碘水平、暴露的较短半衰期的放射性碘和家族遗传性的不同所导致的。
（2）医源性的131I：
①治疗用131I。很多学者致力于评价用于治疗和诊断目的的医源性131I是否与甲状腺癌的发生发展相关。多数研究基本确定医源性使用的131I是安全性的，但是从131I治疗甲亢的患者中发现医源性的131I会增加患未分化癌的风险。美国甲亢治疗随访研究组报道，1946—1964年治疗甲亢并且随访至1990年的患者共35 593名，其中63%是使用131I治疗的患者。总体的癌症死亡率并不与131I治疗相关，但甲状腺癌标准化死亡率则轻度但明显的提升。大多数的死亡病例都是131I治疗后短期内死亡，并且这些患者大多为多发的毒性结节而不是Graves病，表明甲状腺良性的疾病可能参与到甲状腺癌的发展过程中[47]。在另一项英国伯明翰的研究，7 417名131I治疗甲亢患者中，共发现634名肿瘤患者。尽管总体上按照年龄、性别、民族分组后，癌症发病率和死亡率要低于同时期期望值，但甲状腺癌的发病率和死亡率却明显地高于期望值[48]。
在瑞典的10 552名131I治疗的甲亢患者中，患甲状腺癌的风险增加了30%，而对于存在毒性甲状腺结节的患者风险更大，没有剂量依赖性[49]。尽管相比所有的纳入患者，研究组中增加的甲状腺癌患者病例数较少，但增加的风险表明这些患者应该继续被随访。
②诊断用131I。对于诊断性的131I是否会致癌的研究大多数都在瑞典[50-51]。文献报道，35 792名使用了诊断性131I并随访至1998年的成年患者，其中观察组为24 010名在使用诊断性131I时不怀疑甲状腺肿瘤并且没有外部的暴露史的患者。观察组患者甲状腺平均131I吸收剂量为0.94Gy。结果表明观察组与对照组患甲状腺癌的患者数量并无显著统计学差异。另一项对照研究报道1 005名接受131I检查的女性和248名非131I检查的女性中，甲状腺结节的发病率并无差异，但是暴露组的暴露剂量与结节的出现明显的相关。而对于诊断性131I是否与儿童的甲状腺癌发病率相关，目前还没有可靠的证据。(https://www.daowen.com)
大体上来看，131I对于成年人诊断或治疗方面的应用是安全的。但还是有一些文献报道131I的诊断及治疗的应用不能排除对甲状腺结节、甲状腺癌的发生率、甲状腺癌的死亡率的影响[52]。尽管这些文献有一定的可信性，却有可能是由于潜在的甲状腺疾病，过度的监视和错误的诊断分组所导致的。
（3）放射患者的评估：对有放射史患者的评估，是由放射的类型、放射的位置、放射的年龄以及放射剂量决定的。在所有这些因素中，甲状腺受到的放射剂量是最重要的因素。放射时的年龄是决定放射危险的一个重要因素，年龄越小罹患甲状腺癌的风险就越大[53]。在自然发生的甲状腺癌中女性患者显著多于男性，但对于放射所导致的甲状腺癌的男女比例，目前并不清楚。间断的放射暴露的危险是否要小于急性暴露，目前也并不清楚，但从切尔诺贝利事故来看，两种暴露方式具有相同的风险。
外源性的放射之前被广泛地应用于儿童良性疾病的治疗，但是现在这种治疗极少应用。这些治疗包括治疗增大的胸腺、扁桃体、颈部淋巴结，也用于治疗百日咳、哮喘、支气管炎等。这些放射治疗对于大多数的儿童会增加甲状腺癌的患病风险。其他常见的放射性治疗，例如治疗血管瘤，一些局部的病灶和增大的扁桃体，使用镭棒经鼻插入到喉，治疗受损的咽鼓管功能和听力缺失。放射治疗血管瘤后，甲状腺吸收的平均放射剂量为0.2Gy，患甲状腺的风险会明显地增加。相反镭棒治疗鼻咽癌，甲状腺的放射吸收剂量小于0.02Gy，并不增加患甲状腺癌的风险。
对于恶性疾病的治疗，外源性放射主要应用于儿童的恶性肿瘤、霍奇金病、喉癌。这些放射治疗经常导致亚临床甲减或者明显的甲减。在儿童中应用这些治疗还能明显地提高甲状腺结节和甲状腺癌的发病率。当放射剂量很高（20～30Gy）时，甲状腺细胞会直接被杀死，由放射引起的甲状腺癌的风险会下降，但是患甲状腺癌的风险依然很高[54-55]。
如何检查有放射暴露史的患者是一个看似简单的问题。甲状腺触诊的敏感性非常有限。比如有文献报道超声发现的大于1.5cm的结节约有一半是触诊不到的。另一项大样本的研究表明，2/3能触诊到的结节，经过超声确诊后证明并不是甲状腺结节[56]。
甲状腺球蛋白（Tg）的测量对于评估放射暴露后的患者也是有限的。在一项代表性的研究中，受到放射并伴有结节的患者Tg水平要明显高于受到放射但无结节的患者。但是高的Tg水平并不能区分结节的良恶性。另一项回顾性自身对照的实验显示，受放射后Tg基线更高的患者会出现更多的结节。测量Tg来评估受到放射患者是否存在结节的敏感性和特异性相对较低，Tg的水平或许只可能用来判断哪些患者应该去做影像学检查。
超声检查的作用目前仍存在很多争议。支持行超声检查的一篇文献报道，很多甲状腺结节包括甲状腺癌都是单纯通过超声发现的[57]。而超声也同时具有局限性，超声并非金标准，结果因检查者的经验而定，并且太敏感。在一项回顾性研究中，乌克兰因切尔诺贝利事故受到核污染的地区大约有1/4的甲状腺结节被过度地评估了[58]。而另一个独立的实验中，即使是经验丰富的专家在使用超声评价144名患者的204个非放射导致的结节时仍存在一个高度的差异性。而且至少1/3的成年女性存在超声探测到的甲状腺结节。所以对那些辐射诱发甲状腺癌的高危患者，我们应该进行多次的超声检查和长期的随访观察（表46-2）。
表 46-2 与放射相关甲状腺肿瘤的危险因素
对于不明显的直径大于10mm结节的临床意义的判断，超声引导下的穿刺（FNA）是非常好的选择。当患者存在放射暴露史时，即使很小的结节也应该考虑做FNA[59]。对放射患者的FNA是否与没受放射患者的FNA一样可靠呢？有两篇文献报道的答案是肯定的，但也同时指出一些局限性。FNA对于一个指定的大小合适的结节来说，无论患者是否受过放射，敏感度和特异度是基本一致的。但由于受过放射的患者结节经常是多发的并且不是所有的结节都适合做FNA，所以这些小的癌灶就很有可能被遗漏。
具有放射暴露史但目前甲状腺功能正常的患者应该定期地检查。尽管放射所导致的患甲状腺疾病的风险会在30～40年后下降，放射相关的甲状腺疾病仍会随着长期随访而被发现。具有高危放射史的患者应将超声检查作为定期随访检查的一部分。但要注意的是对于超声的结果我们要谨慎的判断，因为正常人群中超声发现异常的概率就比较高。
预防性的治疗来防止结节的出现尽管有一定道理，但目前应用较少。在一项长期的观察研究中甲状腺激素治疗能限制超声探测到的放射相关的结节的生长[60-61]。对放射暴露的患者行良性结节的手术治疗后，应用的甲状腺激素治疗能够降低结节的复发率。对于超声检查模棱两可并且结节较小不能穿刺的患者，可以考虑应用甲状腺激素治疗。对于使用放疗来治疗恶性肿瘤的患者，应该对其甲状腺功能进行定期的监测，并且治疗其可能出现的甲减。