（三）遗传因素

一些家族综合征包括了甲状腺滤泡上皮来源的恶性肿瘤，说明遗传因素可以在甲状腺癌的发病机制中发挥作用。这些家族综合征的突变基因已知，甲状腺癌作为不常见的伴发疾病，作为综合征表现的一部分[61-63]。家族性腺瘤性息肉病（FAP）及其亚型Gardner综合征（包括与FAP相关的骨肿瘤、表皮样囊肿、硬纤维瘤）中有12%的患者发生甲状腺癌。FAP是一种因APC基因突变的显性遗传疾病，甲状腺癌是这些家族性综合征中最常见的非结肠的恶性肿瘤。文献报道，FAP患者甲状腺癌发生的风险比一般人群高100倍以上。利兹城堡息肉病数据库显示，甲状腺癌的发病为45例占1.2%，其中只有一人死亡。由于甲状腺癌所占比率相对较低，因此认为甲状腺癌的筛查并没有意义。然而最近的两个回顾性研究发现，采用甲状腺超声检查，2.6%和12%的FAP患者存在甲状腺癌[64-65]。FAP伴发的甲状腺癌有两个特点，即发病年龄往往较小且有独特的组织学特征（肿瘤病理类型为乳头状癌伴有筛网状和实性结构，含梭形细胞区域）。具有以上特征甲状腺癌病例的突变往往集中在与先天性视网膜色素上皮细胞肥大相关的APC基因的一个区域，该区域突变的FAP患者应从15岁开始进行甲状腺癌的筛查。但是否对所有FAP患者进行甲状腺癌筛选仍不确定。RET/PTC1重排而非BRAF突变经常在FAP相关的甲状腺癌患者中发现[66]。为什么APC活性降低与RET异位突变相关，这一现象对于患者预后是否存在一定的临床意义仍待确定。

另一种合并甲状腺癌的家族性综合征是PTEN错构瘤综合征（包括Cowden综合征，Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征和Proteus-like综合征）。这些罕见的常染色体显性遗传病是由编码蛋白磷酸酶的PTEN抑癌基因突变并失活导致的。大约2/3的Cowden综合征患者有甲状腺疾病，其中75%的甲状腺疾病是慢性淋巴细胞性甲状腺炎伴多发性腺瘤。乳头状癌和滤泡状癌常见，约占所有甲状腺疾病的一半。滤泡癌通常伴多发性腺瘤并且可能起源于滤泡性腺瘤。甲状腺疾病包括甲状腺癌的筛查是被推荐的。其他与甲状腺癌有关的基因突变导致家族性疾病还有Carney综合征、Werner综合征和Pendred综合征[67]。此外，还有一些综合征以甲状腺癌为最主要表现，但其遗传缺陷仍未明确。

家族性的肿瘤研究提示可能存在家族性甲状腺非髓样癌（FNMTC），并且该病可能与遗传因素有关。目前有许多关于FNMTC的患病率和临床特征以及其亲属患甲状腺癌发病风险研究。但几乎都是回顾性的，这使其受选择偏倚和测量偏倚的限制。

国际文献回顾显示，家族性甲状腺癌的患病率是2.61%。然而，Charkes指出这数据无疑被过高地估计了[68]。美国的数据显示约有40%的家庭出现多个成员患甲状腺癌其实是偶然的。此外，他还认为在符合“二次打击”学说的家庭62%～69%的病例是散发。在有3～5个成员患甲状腺癌的家庭中，超过96%的受影响的成员具有一个家族性特征。然而，这并不能否定许多研究的结果显示亲属患甲状腺癌的人患甲状腺癌的危险因素高。对于家族性的甲状腺癌是否比散发病例更具侵袭性，目前还不得而知。(https://www.daowen.com)

美国犹他州家庭癌症登记数据显示，576例甲状腺癌患者中的28例一级亲属也有甲状腺癌，而预期的人数只有3.3，并远远超过其他任何登记的27个肿瘤登记处。来自挪威、瑞典、冰岛、康涅狄格、多伦多、波兰、法属玻利尼西亚的基于临床和人群的研究也证实了这一危险因素。

是否存在与家族性甲状腺癌（FNMTC）相关的单个基因、多基因或相互作用的一些致病基因以及环境因素对其如何影响，目前还不清楚。虽然候选的染色体区域和基因已被确定，但还没有发现一个特异性的致病基因。对于家族性甲状腺癌的生物学行为，目前文献报道不一。有文献报道，FNMTC由于高发的淋巴结转移和局部侵袭，因此应该被积极的治疗。然而一篇包含87个家庭的178个病例的综述报道，仅有6个病例的肿瘤表现出侵袭行为。虽然作者不主张使用比通常更积极的治疗手段，但值得注意的是，远处转移及复发率分别为10%和29%，均高于散发患者。最近日本的两个相近的研究则得出不同结论。其中一项包含258例FNMTC患者的研究中，无论是总体复发率还是疾病的自由生存期，都比散发病例更差。另一项包含273例FNMTC病例的研究中，疾病的自由生存期与散发病例不存在差异。一项以色列的包含67例FNMTC病例的研究也得出患者无病生存期与对照相比不存在差异的结论。

另一个与FNMTC有关的问题是，是否存在基因多态性，能够增加或降低FNMTC的易感性。目前最新的来自冰岛的全基因组关联研究证实与FNMTC相关的并且距离多态性位点最近的最有可能的基因为FOXE1（原名TTF2）[69]。这一研究结果被西班牙的一项研究所证实，并且该研究进一步指出高危表型（rs1867277）可能会影响FOXE1转录结合位点。有趣的是，几个与FOXE1有关的单核苷酸多态位点（rs925489、rs7850258、rs965513和rs10759944）已在另一项来自白俄罗斯的切尔诺贝利事故导致的甲状腺癌的全基因组筛查研究中报道。说明该基因也有可能参与放射相关肿瘤的发生发展的可能性。