基因检测及应用

MEN 2患者的每个子代都有 50%的风险遗传到 RET突变基因。RET 突变的遗传咨询及基因检测应该在如下人群中进行，遗传性 MTC 的一级亲属；子女在婴儿或儿童期出现经典的 MEN2B 的父母；有皮肤苔藓淀粉样变的患者；有先天性巨结肠病或 RET10 号外显子突变的婴儿或儿童；具有MEN2A 和 RET10 号外显子突变且有先天性巨结肠病临床症状的成人；散发性 MTC。

表53-6　 MEN2型的分类

表53-7　 MEN2型中各种肿瘤发生率

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对于所有的育龄 RET突变携带者人群都应该考虑胚胎植入前或产前的基因诊断及遗传咨询，尤其是 MEN2B。

对符合 MEN2A 或 MEN2B 临床标准的非常罕见的家族，即使 RET 的完整编码区测序阴性，有发病风险的亲属需应用常规的方法定期筛查 MTC、嗜铬细胞瘤和甲旁亢。初次筛查后，间隔 1 ～ 3 年应继续筛查。

与MEN1不同的是，MEN2基因突变存在着明显的基因型和表型的关联。根据基因突变的位点可以对患者进行危险分层。根据美国甲状腺学会的分类：最高危（Highest Risk， HST）包括 MEN2B 及RET 密码子 M918T 突变的 MTC 患者。高危（High risk， H）包括RET 密码子 C634 和A883F突变。中度危险性（Moderate Risk， MOD）包括除 M918T及 C634 密码子突变的其他 RET 基因突变。检查出MEN2A RET基因突变的一级亲属建议行预防性甲状腺全切。手术的时机取决于RET基因突变的类型（中度危险、高危、最高危）。有 RET 密码子M918T 突变的最高危（HST）分类的婴儿应该在出生第1年内行预防性甲状腺全切除术，甚至应该在出生后几个月进行。没有可疑的淋巴结时，中央组淋巴结清扫取决于甲状旁腺能否被发现以及能否在原位保留或自体种植。高危（H）分类的儿童应该在5岁之前行预防性甲状腺全切除术，如血清Ctn升高，手术时间可以提早。中度危险（MOD）分类的儿童应该在5岁左右行体格检查、颈部超声、Ctn检测。一旦发现Ctn升高，则建议手术治疗；长期评估随访的患儿在5 岁左右行甲状腺切除。详见表53-8。

文献报道高危（H）和最高危（HST）分类的儿童最早分别在8岁和12岁出现嗜铬细胞瘤，中度危险分类儿童在19岁出现嗜铬细胞瘤。目前建议高危和最高危分类的儿童应该在 11 岁筛查嗜铬细胞瘤，中度危险分类儿童应该在 16 岁筛查嗜铬细胞瘤，并同时行甲状旁腺功能亢进的筛查。计划妊娠或妊娠的 MEN2A或 MEN2B 女性患者必须排除嗜铬细胞瘤。筛查内容包括检测血或尿甲氧基肾上腺素（Metanephrine， MN）和甲氧基去甲肾上腺素（Normetanephrine， NMN）。如上述生化结果阳性，应进一步查肾上腺 CT 或 MRI。甲状旁腺功能亢进的筛查包括血清钙和（或）甲状旁腺素全段。