针灸防治化疗后骨髓抑制的机理研究进展
摘要
笔者通过查阅十年来针对骨髓抑制的发病机制及针灸对其作用机理的文献，从针灸影响相关信号通路、DNA修复、细胞因子和细胞周期四个方面，进行分析总结，旨在为针灸治疗化疗后骨髓抑制的临床和科研提供新的思路和方法。
恶性肿瘤严重威胁着人类的健康，其发病在全球范围内呈增长趋势［1］。目前，化疗是内科治疗各种恶性肿瘤的主要手段，然而在治疗过程中，化疗药物会损伤人体正常细胞，造成诸多不良反应。骨髓抑制是化疗的常见毒副反应，其表现以贫血和出血为主。骨髓抑制会导致患者免疫功能下降，加重感染发生率，使患者的治疗不能按时足量完成，甚至患者会因感染无法控制而死亡。
骨髓抑制属中医学“虚劳病”范畴。其病因病机多为使用大毒化疗药物伤及正气，使气血生化之源被抑，从而造成骨髓造血功能受损而发病［2］。中医学认为，肾为先天之本，主骨生髓，藏精，精能生血；脾胃乃后天之本，为气血生化之源。因此，通过针灸以健脾补肾，补益气血为原则，能使经脉疏通，使气血生化而有源。相关临床报道也证明［3］，针灸治疗化疗后骨髓抑制效果明显。笔者通过检索总结近十年国内外相关文献，认为针灸治疗化疗后骨髓抑制，值得深入研究。
针灸防治化疗后骨髓抑制的机制相当复杂，目前研究具体包括以下四个方面的内容。
1.针灸影响Notch信号通路
越来越多的研究表明，Notch信号通路与骨髓的造血密切相关。Notch基因是十分保守的一条信号通路，最早是由遗传学家Morgan发现，它主要由Notch配体（Jagged1～2，Delta-like-1、3、4）、4种Notch受体（Notch 1～4）和细胞内效应分子三个部分组成［4］。研究结果显示［5-8］，Notch信号的激活，可能会对造血干细胞的造血起到重要调控作用，促进髓系分化。Velaneyu课题组利用Deltalext-Ig G联合纤维连接蛋白与人脐血CD34+HSC共培养发现Delta like 1可以起到加快骨髓造血重建的作用［9］，Csaszar等研究发现，Delta like 1对造血干细胞调控的机制可能是通过影响白介素-6（IL-6）旁分泌途径来完成的［10］。可见，Notch信号通路在骨髓造血的过程中有着举足轻重的作用。
另有研究发现［11］，许多信号通路均能促进造血干细胞的扩增，维持其自我更新，其中以高度保守的Notch信号作用较为广泛。滕迎春［12］、于冬冬［13］通过研究针灸对小鼠骨髓抑制Notch信号通路的影响发现，经过对环磷酰胺（CTX）小鼠进行针刺与艾灸，可以影响骨髓组织中的Numb蛋白，对过度激活的Notch信号有抑制作用，从而使骨髓的造血功能增强，验证了针灸通过影响Notch信号通路而达到对抗骨髓抑制的作用。
2.针灸与DNA修复
细胞能够修复由于各种原因（紫外线、点辐射、化学）引起的DNA损伤，正是由于这种修复机制，才能使生物的基因保持稳定，从而防止疾病的发生［14］。化疗药物由于其低选择性，易与骨髓细胞内大分子物质发生相互作用，造成骨髓DNA分子损伤，影响其造血功能［15］，是骨髓抑制发生的主要原因之一。因此修复受损的骨髓细胞DNA可以减轻化疗引起的骨髓抑制。
路玫等［16］造模成功后，研究发现针灸能够提高CTX化疗后的荷瘤小鼠体内白细胞及骨髓细胞DNA相关修复蛋白的含量，这与针灸能够改善化疗后骨髓抑制关系密切。另有研究通过测定针刺和艾灸前后，骨髓抑制小鼠切除修复交叉互补基因（XPD）蛋白表达量的改变，发现通过针灸可以促进受损骨髓细胞DNA修复基因XPD的表达，从而保护骨髓的造血功能［17］。大量实验研究表明［18-20］，针灸影响DNA修复相关蛋白是其主要升白机制之一。
3.针灸影响细胞因子
细胞因子是由多种细胞产生的，是对细胞功能有广泛调节作用的一种多肽分子［21］，其中以集落刺激因子（CSF）、肿瘤坏死因子（TNF）、白介素（IL）等与骨髓抑制最为相关。Bradley于1996年首次发现集落刺激因子（GSF），认为GSF类似物质具有刺激多谱系造血细胞增殖和分化的作用［22］。随着医学科学技术的发展，GSF类似物质根据其来源和功能的不同分为四类：一是粒-巨细胞集落刺激因子（GM-CSF），二是多向性集落刺激因子（Multi-SCF），三是人尿集落刺激因子（HU-CSF），四是粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。研究认为重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）与集落刺激因子（G-CSF）在提升白细胞数量，提高患者的免疫功能，减轻炎症反应方面［23］，具有相同的生物活性［24］。
另有研究报道，rhG-CSF能明显改善肿瘤化疗药物引起的白细胞减少［25］。针灸能够提高血清集落刺激因子的活性，减轻化疗药物对造血细胞的损伤，改善化疗药物引起的骨髓毒性［26］。路玫等［27］研究发现，针刺和艾灸可以提高CTX荷瘤小鼠血清中集落刺激因子的含量，刺激造血细胞分化，提升外周白细胞。刘海伟等［28］研究表明，通过针刺或艾灸“大椎”及双侧“膈俞”“肾俞”“足三里”能够提高小鼠血清中的IL-7和IL-18的含量，能够促进免疫细胞的成熟。
4.针灸影响骨髓的细胞周期
细胞周期是由复杂的调控网络控制，该调控网络接收来自环境的信号，监视DNA的状态，并决定细胞何时能在其周期内进行。在细胞周期调控中，G1期与S期和G2期与M期之间是两个重要关卡。化疗药物对细胞周期的影响，主要是其影响了Cyclin1这一基因靶向转录因子，而CyclinG在细胞周期G2/M期被认为能够起主要调节作用。化疗药物影响骨髓的细胞周期，是化疗导致骨髓抑制的一个重要原因。
路玫等［29］研究发现，通过针刺和艾灸能够促进相关蛋白的表达，调节骨髓细胞周期，修复受损的细胞DNA。另有研究通过观察针灸对CTX荷瘤小鼠骨髓细胞周期的影响，发现当细胞周期异常时，通过针灸可以加速G1期细胞向S期细胞、G2期细胞向M期细胞的转化，以调节不正常的细胞周期，提高细胞的抗损伤能力，从而保护骨髓的造血功能［30］。
5.讨论与展望
综合以上研究，目前对于针灸防治化疗后骨髓抑制机理的研究取得了丰硕的研究成果，已经达到分子生物学水平。但化疗对骨髓造血系统的影响是多方面的，针灸对骨髓抑制作用机理的研究亦存在诸多问题：①针灸防治化疗后骨髓抑制的具体作用靶点尚不明确，如针灸影响细胞因子的原因尚不明确，值得进一步的探讨和研究。②针灸属于中医学的一门学科，诸多研究中未能体现中医辨证选穴和穴位配伍的不同对防治效果的影响，如选择不同穴位配伍对骨髓造血细胞因子的影响有何不同。总之，在现阶段针灸防治骨髓抑制的研究还存在诸多问题，有待解决，还需要更加深入系统地研究，为针灸的临床疗效提供更多的理论支持。
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（刊登于《甘肃中医药大学学报》2018年第350卷第3期，刘守海、段赟、郭炳涛 等作，夏小军 指导）