三、治疗
(一)药物治疗
HE目前尚无特效疗法,围绕肝性脑病发病机制假说中提到的因素,治疗主要集中在纠正几种物质的代谢异常。但由于肝性脑病病情的多变性和复杂性,这些处理方法几乎都受到过质疑。目前本病治疗应采取综合措施,一般包括支持治疗,积极预防并治疗并发症;确认并设法去除诱因,保持内环境稳定;减少肠源性毒物生成及吸收,促进肝细胞再生;直接或间接调节神经递质的平衡,如用支链氨基酸等。
1.消除诱因
预防和处理肝性脑病的各种诱因非常重要。肝硬化患者不能耐受麻醉药、止痛药、镇静药。患者狂躁不安或有抽搐时,禁用吗啡及其衍生物、副醛、水合氯醛、哌替啶及速效巴比妥类,可减量使用地西泮、东莨菪碱,并减少给药次数。必须及时控制感染和上消化道出血,避免快速和大量的排钾利尿和放腹腔积液。注意纠正水、电解质和酸碱平衡失调。
2.减少肠源性毒物生成及吸收
(1)饮食:为减少氨的来源,传统上建议肝性脑病患者应限制蛋白质的摄入,尤其是重症患者,应停止所有蛋白质的摄入,应随病情好转逐渐增加蛋白质的摄入量直至临床耐受的最大限度。目前这个建议已受到质疑。因为大多数肝硬化患者存在营养不良,长时间限制蛋白饮食会加重营养不良的严重程度。且负氮平衡会增加骨骼肌的动员,反而可能使血氨含量增高。
(2)灌肠或导泻:可用生理盐水和弱酸性溶液如稀醋酸液灌肠,以减少氨的吸收,忌用碱性溶液如肥皂水灌肠。对于急性门体分流性肝性脑病昏迷患者用乳果糖500 mL加水500 mL灌肠作为首要治疗,效果较好。
(3)抑制肠道细菌生长:植物蛋白含非吸收性纤维,被肠菌酵解产酸有利于氨的排除。
①乳果糖:是人工合成的双糖(6半乳糖-5葡萄糖),在小肠内不被分解吸收,在结肠内被厌氧菌分解为乳酸和醋酸。其作用既通过降低肠腔内pH,增加游离氢离子与氨结合成胺,排出肠道,从而减少氨的吸收;还通过促进肠道乳酸杆菌生长而使氨进入细菌蛋白质内,与此同时,使分解蛋白产尿素的细菌(大肠杆菌、厌氧菌等)相应受到抑制,从而减少氨的产生。同时,还通过缓泻作用促进氨的排出。口服剂量需要个体化,可以顿服和分次服,以患者每日排2~3次软便、粪便pH 5~6为宜。乳果糖灌肠后应保留一段时间,并使患者变换体位以使全结肠均能接触。现在乳果糖已经被当作肝性脑病的标准治疗,以至于所有新的抗肝性脑病药物在考核疗效时均以其为对照。
②微生态制剂:服用不产生尿素酶的有益菌活制剂如双歧杆菌、乳酸杆菌、肠球菌等,可抑制产尿素酶细菌的生长,并酸化肠道,对防止氨和其他有毒物质的吸收有一定好处。乳果糖可促进肠道有益菌,与微生态制剂联合使用具有互补作用,可改善肠道的微生态平衡。
③新霉素:可使70%~80%患者好转,标准剂量为1g,3~4次/d。但是,国外研究认为,新霉素仅仅是乳果糖、拉克替醇等非吸收缓泻药的替代品,可用于对非吸收缓泻药不能耐受,或者因其他原因腹泻不能服用乳果糖和拉克替醇者。尽管新霉素吸收很少,仅仅不到4%,仍可能引起耳和肾毒性,因此,使用时间不宜超过1个月。
④利福昔明(国内商品名为新生霉素):是利福霉素衍生物,能抑制细菌RNA的合成。口服不吸收,用于新霉素不能耐受或肾功能损害的患者。利福昔明与乳果糖在减少肠内产氨菌方面具有协同作用,并且由于其适合于肾损害的患者,所以可用于较长时间的治疗。每6 h 250 mg,或每12h500mg口服。
3.促进有毒物质的代谢清除,纠正氨基酸代谢的紊乱
(1)降氨药物。
①谷氨酸钾和谷氨酸钠:二者在ATP及镁离子作用下,可与氨结合形成谷氨酸胺,从肾脏排出。应用于临床已40余年,而现在认为该类药物只能暂时降低血氨,对脑组织内氨的浓度没有改善,并且易导致脑水肿和代谢性碱中毒而加重肝性脑病,国外已淘汰,我国一些地区仍在使用,其确切疗效仍有争议。常用剂量为谷氨酸钠11.5 g、谷氨酸钾6.3 g,加入250~500 mL葡萄糖水中静滴,每日可重复2~3次。谷氨酸钾、谷氨酸钠比例视血清钾、钠浓度和病情而定,尿少时用钾剂,明显腹腔积液和水肿时慎用钠剂。
②精氨酸:盐酸精氨酸是肝脏鸟氨酸循环合成尿素过程中的中间产物,可促进尿素合成,间接参与氨的清除。以25%的盐酸精氨酸40~80 mL加入葡萄糖溶液中,每日静滴1次。该药为盐酸盐,呈酸性,故适用于血pH偏高的患者。对于A型HE患者,由于肝衰竭时缺乏鸟氨酸氨基甲酰转移酶和精氨酸酶而导致效果较差;B型疗效较好。(https://www.daowen.com)
③苯甲酸钠:可与肠内残余氮质如甘氨酸或谷氨酰胺结合,形成马尿酸,经肾脏排出,因而降低血氨。治疗急性门体分流性脑病的效果与乳果糖相当。剂量为每日2次,每次口服5 g。
④苯乙酸;与肠内谷氨酰胺相结合,形成无毒的马尿酸,经肾脏排出,降低血氨浓度。
⑤鸟氨酸-门冬氨酸:是最近用于临床的新药。鸟氨酸能增加氨基甲酰磷酸合成酶和鸟氨酸氨基甲酰转移酶活性,其本身也是鸟氨酸循环的重要素质,促进尿素合成。门冬氨酸可促进谷氨酰胺合成酶的活性,促进脑、肝、肾的利用和消耗氨基酸以合成谷氨酸和谷氨酰胺而降低血氨。每日静脉滴注20 g,能显著降低HE患者血氨。
⑥鸟氨酸-α-酮戊二酸:鸟氨酸的药理机制如前所述,α-酮戊二酸可增加氨酰胺合成酶活性,其本身还是三羧酸循环的重要物质,能与氨结合形成谷氨酸,但其疗效不如鸟氨酸-门冬氡酸。
(2)支链氨基酸(BCAA):口服或静注以BCAA为主的氨基酸混合液,在理论上可纠正氨基酸代谢的不平衡,减少大脑中假性神经递质的形成,但对门体分流性脑病的疗效尚存争议。静脉使用支链氨基酸在临床上非常普遍,临床常用支链氨基酸液、六合氨基酸液等,如肝安注射液250~500 mL静脉滴注,每日1次。Als-Nielsen等的Cochrane系统评价得出,与糖类、新霉素、乳果糖、限制蛋白饮食相比,口服或静脉输注BCAA对HE的改善优于对照组,但在生存率方面没有差异。
(3)GABA/BZ复合受体拮抗药:如氟马西尼、荷包牡丹碱,BZ受体的拮抗剂为氟马西尼。氟马西尼已试验性用于临床。推荐使用剂量为0.5 mg加0.9%生理盐水10 mL在5 min内推注完毕,再用1.0 mg加入250 mL生理盐水中滴注30 min,对肝硬化伴发HE者的症状有很大改善。Als-Nielsen等的Cochrane系统评价结果表明,氟马西尼可以短期改善HE,具有促醒的作用,但对HE的恢复和生存率没有影响。氟马西尼可以作为慢性HE的一种治疗措施,但不推荐常规使用。
(4)物理型人工肝或者生物型人工肝:人工肝支持系统一直是肝衰竭治疗领域的研究热点之一。其中物理型人工肝与肾衰竭时使用的血液透析效果类似;此外,还有生物型人工肝。非生物型人工肝已在我国临床广泛应用,据报道有较好疗效。因此,在正确掌握适应证的前提下,合理、规范的应用人工肝支持系统,将其作为过渡到肝移植的桥梁,可能有助于提高肝性脑病的总体临床疗效。分子吸附再循环系统是一种新的人工肝支持系统,其可以清除血浆白蛋白结合毒素,不同情况下的肝性脑病患者都可以使用。对于急性肝衰竭患者,能减轻脑水肿,改善精神状态。对于肝硬化合并肝性脑病患者,可以减轻肝性脑病的程度。因此,分子吸附再循环系统是一项有效的肝性脑病治疗措施,尤其是对于那些经传统治疗效果不佳的患者。生物型人工肝是含有猪肝细胞、人肝细胞等的人工肝,已经运用于肝性脑病的治疗,尤其是急性肝衰竭。生物型人工肝可有效降低颅内压,减轻脑水肿,并可作为肝移植的过渡疗法。治疗肝衰竭的患者,人工肝支持系统仅限于慢性基础急性发作的情况下才有效。对于急性肝衰竭的患者,其治疗效果仍有待进一步研究。
(二)肝移植
肝移植是治疗各种终末期肝病的有效方法。对肝衰竭的患者,肝移植是最积极改善症状的治疗。出现肝性脑病的肝硬化患者,不管其肝性脑病的程度和诱因如何,预后都是不佳的。有研究报道肝性脑病第1次出现后,患者1年和3年的存活率分别是42%和23%。这提示对肝硬化患者,只要无禁忌证,肝性脑病应该是肝移植的指征。但慢性肝性脑病的患者行肝移植后,神经系统的表现可能不会或仅有部分改善。因此,是否对持续性的肝性脑病患者,在引起脑器官损害前进行早期肝移植仍有争议。
(三)其他对症治疗
(1)纠正水、电解质和酸碱平衡失调:每日入液总量以不超过2500mL为宜。肝硬化腹腔积液患者入液量约为尿量+1000 mL/d。及时纠正缺钾和碱中毒,缺钾者补充氯化钾;碱中毒者可用精氨酸盐溶液静脉滴注。
(2)保护脑细胞功能:用冰帽降低颅内温度,降低能量消耗。
(3)保持呼吸道通畅:深昏迷者,应做气管切开排痰给氧。
(4)防治脑水肿:静脉滴注高渗葡萄糖、甘露醇等脱水剂以防治脑水肿。
(5)防治出血性休克。
(6)腹透和血透。