肝转移的病理生理学及分予学基础

要想治愈癌症，就需要彻底清除所有的肿瘤细胞。因此，对于大多数实体肿瘤来说，完整的外科切除是治疗的基石，并且通常要联合治疗微观病变。

转移病变的外科学基本原理是基于定点转移概念提出的。1889年，由Paget率先提出，后来被称为“种子和土壤”假说。此假说认为实性肿瘤有一套独特的由靶器官微环境引导侵袭远端脏器的模式。Ewing提出了“动力学”理论，认为转移的模式是由原发性肿瘤静脉回流决定的。这两种理论都没考虑到转移过程的完整性，因为转移需要肿瘤细胞具有特异性侵袭和在其播散前就具有转移的潜能。转移过程的克隆选择模式表明异质性的改变是在一定数量的突变而来的肿瘤细胞范围内的，并且能使一些亚群随机获得播散的特性。另外，有人提出在一些相同病理类型的肿瘤中，如乳腺癌，比其他肿瘤更易转移。此理论由基因表达的数据提供支持，其中的特定分子特征已经被发现能准确预测乳腺癌、卵巢癌及黑色素瘤的预后。同样，在结直肠癌中，微卫星病灶不稳定的基因型与转移播散的可能性降低相关。

Paget假说最近的更新是基于分子基因学研究，其认为原发肿瘤本身通过产生“转移前微环境”而具有提供“种子”的能力。每一种肿瘤都具有类型特异性的细胞因子表达模式，能直接引导恶性和非恶性细胞去特定的远端器官。骨髓来源造血细胞的聚集是转移沉积物最早的生物学行为之一。紧接着是局部炎症和基质金属蛋白酶的释放。这些局部生物学行为似乎具有调和细胞外基质改造的功能，并且为最终的沉积物和肿瘤细胞的增长提供一个更加适宜的微环境。因此，原发性肿瘤既能选择又能改变其所要转移的部位。然而为什么许多实性肿瘤倾向于向肝转移，其中的许多原因还不是很清楚。(https://www.daowen.com)

如果转移特异性位点播散假说成立，那么肝转移灶完整的外科切除能移除疾病的唯一位点，并且为治愈提供了机会。然而剩余的微转移灶在肝内仍可能存在，肝肿瘤复发是肝切除术后治疗失败的常见原因。即使存在微转移灶，但大体病灶的切除仍可有免疫学受益。肿瘤的免疫抑制效应已被广泛接受：肿瘤细胞能诱导适应性免疫和先天性免疫抑制，促进肿瘤生长。免疫抑制的程度与肿瘤负荷相关。如果大体转移病灶被切除，那么宿主防御系统就可更有效地攻击微转移病灶。新辅助化疗和辅助化疗可通过控制微转移灶，从而提高治愈率。

随着第二代测序技术和高密度寡聚核苷酸微阵列技术的出现，我们对转移的过程有了更深入的理解。然而，肿瘤细胞具有转移的能力曾经被认为是由于多种致癌基因体细胞突变累积所致，但是最新的一些发现，特别是在胰腺肿瘤中，对此学说产生了怀疑。Yachida等和Campbell等的研究在原发性胰腺肿瘤中描述了许多亚克隆，每一种亚克隆相对于最终的转移播散位点都具有独特的基因特征。这些亚克隆在最终转移灶临床发现之前，即使疾病还在早期，就已经存在了许多年。而且，即使在不同脏器发现转移灶，但是具有许多常见的基因突变和特异位点改变，能提供一个在各自组织上选择性生长的优势。更多关于转移生物学性状的研究可帮助我们提高对这种复杂过程的理解，并能帮助我们寻找到更有效的治疗方法。