非结直肠癌肝转移性肿瘤
（一）神经内分泌肿瘤
胃肠道神经内分泌肿瘤可呈现出多种胃肠道肿瘤来源，通常分为类癌及各胰腺源性组织学亚型。类癌肿瘤通常起源于解剖学中的中肠部分，并且能分泌血清素和其他生物活性胺类。胰腺神经内分泌肿瘤（PNETs）可以呈现无功能性或者激素功能活性，分泌如胰岛素、胰高血糖素、促胃液素、血管活性肠肽，因而可呈现出不同的临床症状。
大部分胃肠道来源的神经内分泌肿瘤呈现惰性增长。尽管如此，仍有46％～93％的神经内分泌肿瘤患者在最初诊断时就已经有肝累及的表现。通常在未治疗的情况下，5年生存率为0～20％。以铂为基础的系统化疗法，对于低分化的神经内分泌肿瘤治疗的反应率可达67％，但是化疗的生存受益极其受限于其毒性反应。生长激素抑制素类似物如奥曲肽可使70％～80％的患者症状缓解，甚至接近10％的病例中有抗恶性细胞增生作用。更新的生物制剂，如酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂依维莫司和抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）贝伐单抗，都在治疗PNETs上很有前景。
神经内分泌肿瘤转移更倾向于肝，在许多患者中，肝转移可能是其唯一转移灶，且获得了较长的生存期。大部分患者是多病灶、分叶疾病，其中只有不到20％有手术机会。肝切除可起到治愈、控制症状和延长缓解状态患者生存期的作用。
神经内分泌肿瘤肝转移的治疗选择极大地依赖于肿瘤潜在的组织学和转移播散范围。根据世界卫生组织（WHO）2010年神经内分泌的治疗指南，病理分级（1～3级）在描述肿瘤潜在影响患者生存率的生物学作用的重要性被着重强调。病理学分级由每高倍视野核分裂项和Ki-67标记的肿瘤数目决定。神经内分泌肿瘤低于每10倍视野2个核分裂项以及Ki-67指数小于3％的被归为低级别（G1），为高分化；而当其每10倍视野核分裂项大于20个及Ki-67指数大于20％的被归为高级别（G3），为低分化。最近的研究发现，G3级的神经内分泌肿瘤在肝转移经外科治疗后预后较差，并且在保守的化疗方法下对治疗更有帮助。
神经内分泌肿瘤肝转移的形式对预后也有提示，常被分为三种形态学亚型：①局限性转移，累及一个肝叶或者两个相邻的肝段；②伴有分叶的显著转移病灶，此种病灶的主要特点是常伴有大量的对侧卫星病灶；③播散、多病灶的肝转移，常累及肝叶内或肝叶之间的多个肝段。Ⅰ、Ⅱ型患者（两型的比例分别为25％和15％），在缺少远端肝外转移的情况下，病灶被认为可行外科切除。
对于神经内分泌肿瘤，带有治疗目的的肝切除要求无论是原发病灶还是继发病灶，需无疾病残留（也就是要求R0切除），这与其5年生存率高达85％相关。外科学指征包括无腹外转移的或者无覆膜种植的高分化可切除神经内分泌肿瘤，并且患者无右心功能不全。最理想的减瘤手术的目的是减少肿瘤体积至少90％。虽然现在还没有随机对照试验的研究数据，但是大量经验运用此方法显示减瘤手术是可以提高生存率的。
在众多神经内分泌肿瘤肝转移切除术的病例中，偶尔有一些病例是通过影像学和消化内镜才发现未知原发灶的。尽管这种病例的有关数据很少，但是积极的外科治疗对这些患者还是有意义的。
非外科学治疗方法包括射频消融（RAF）、TAE和TACE。对于孤立病灶，射频消融对于80％的神经内分泌肿瘤肝转移患者可以达到全身症状的缓解和局部病灶的控制。尽管对比射频消融与其他治疗方法的研究很少，但是射频消融治疗对于最大直径7 cm的14个肝病灶（最多可构成肝体积的20％）的分叶肿瘤疾病是提倡的。TAE和TACE似乎有着相当可观的治疗受益，但是并不代表此两种治疗方法中的某一种会优于另一种。栓塞治疗通常适用于广泛的肝脏疾病，或者是在排除射频消融方法以外的、肿瘤接近于胆道结构的肿瘤。由于肿瘤脉络产生迅速，所以反应持续时间通常较短，因此持续的治疗是必要的。栓塞治疗的禁忌证是肝脏病变累及总体积的50％～70％，因为此类患者有急性肝功能衰竭的风险。
通常在联合栓塞、消融和系统的治疗策略下，积极的多模式治疗方法对于晚期转移的神经内分泌肿瘤是推荐的。尽管施行了全切除术，但是术后5年仍有高达84％的患者肝病灶复发。肿瘤标志物如5-羟基吲哚乙酸和嗜铬粒蛋白A升高，应怀疑复发。嗜铬粒蛋白A比5-羟基吲哚乙酸在诊断疾病的进程上更敏感，并且嗜铬粒蛋白A的持续升高预示着预后较差。即使不能施行完全切除术，减瘤肝切除术后仍能达到嗜铬粒蛋白A降低大于80％，常表示预后较好。
对于无肝外疾病且肝病灶广泛、无法切除的患者，肝移植是推荐的。最近一项包含150例患者的回顾性研究表明，神经内分泌瘤转移患者行肝移植的术后5年生存率与肝细胞癌患者相同。对于那些年龄小于55岁且不需要大范围切除原发灶的肝移植患者，其总体生存率是极高的。因此，对于精心筛选的患者来说，肝移植可有较长的生存期，应该在神经内分泌肿瘤的治疗方案中被予以考虑。
（二）胃肠道间质瘤
胃肠道间质瘤（GISTs）最常见于Cajal细胞间质来源的胃肠道间充质肿瘤。10％～80％的胃肠道间质瘤具有突变的c-Kit原癌基因，导致酪氨酸激酶受体激活，从而导致细胞无法调节地生长。2/3的c-Kit基因突变位于外显子11。c-Kit基因外显子9和血小板源性生长因子受体（PDG-FRA）突变包括调节受体抑制剂敏感性的野生型激酶激活域，占据GISTs另外的5％～10％。
原发性胃肠道间质瘤中，胃肠道恶性肿瘤占1％。GISTs来源于胃部占50％～70％，小肠来源占20％～35％，结直肠来源占10％～20％，食管来源占0～5％，剩余的可出现在其他部分如胆囊、阑尾和肠系膜。原发性肿瘤通常被分为从低风险到高风险的四种预后类型，依据为病灶的位置、病灶的大小和核分裂项的数目。外科手术仍是治疗原发性胃肠道间质瘤的金标准。
甲磺酸伊马替尼是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂，可以彻底改变无法切除的胃肠道间质瘤的治疗。对伊马替尼治疗反应最好的是具有c-Kit基因外显子11突变的肿瘤，而有外显子11或者血小板源性生长因子受体基因突变的患者有更高的治疗抵抗性。即使是微观下切缘阴性的外科完整切除，术后患者的复发率仍高达50％。将伊马替尼作为辅助治疗的研究已在美国外科学会肿瘤组进行了安慰剂对照临床Ⅲ期试验（29001），选取的患者为切除肿瘤大小3 cm或以上。统计分析结果表明，治疗组无复发1年生存率（RFS）为98％，安慰剂组为83％，故研究表明伊马替尼应作为一种辅助治疗方法。当前，出现了许多计算图表来指导筛选出那些被认为具有高复发风险的患者。
由于伊马替尼的出现，对于胃肠道间质瘤转移的治疗模式也因此改变。胃肠道间质瘤的复发通常伴随着两种转移模式中的一种，一种是伴有腹膜疾病的局部复发，另一种是肝内实质的转移。许多复发的转移性胃肠道间质瘤患者将伊马替尼作为一线治疗，临床反应率达到80％。治疗反应常是持续的，通常中位生存期达到48个月。但是许多患者到最后会有伊马替尼耐药性，或者因为基因二次突变而导致疾病恶化。二线用药舒尼替尼和三线用药尼罗替尼及马赛替尼，对于伊马替尼抵抗的患者很有治疗前景。
在已经服用伊马替尼的一小部分GISTs患者中，疾病会呈现恶化，他们孤立的结节病灶在之前的肿瘤肿块持续生长。此类局部进展的患者与那些满足疾病进展标准的患者中位生存期相同。但目前还没有对于此类病变切除的基本原理。对于疾病稳定或者对伊马替尼有反应的患者，外科治疗的受益还不明确。
总之，胃肠道间质瘤肝转移患者很少经受得起外科切除。因此，伊马替尼常作为转移疾病的一线治疗。若疾病恶化，则通过增加二线药物如舒尼替尼的剂量来调整治疗。若肿瘤破裂或出血，外科治疗或动脉栓塞需急诊施行。
（三）乳腺癌
乳腺癌伴肝转移的外科治疗一直饱受争议。普遍认为乳腺癌发生肝转移表明肿瘤已广泛扩散，行肝转移灶切除术无意义。然而，近年来，外科手术开始应用于乳腺癌伴孤立性肝转移的治疗，但由于目前的研究结果多是基于回顾性的临床分析且数据存在一定异质性，难以提供具有说服力的结论。
尽管乳腺癌是常见的恶性肿瘤，但孤立性肝转移仅占转移性乳腺癌的7％。Sakamoto等曾报道在1100例18岁以上的乳腺癌患者中，只有34例可行局限性肝转移灶切除。目前，在这类转移性患者中如何选择适宜的手术方式还存在很多争议。一些中心认为这只适用于局限于肝转移的患者，而有些中心则建议适宜更广泛的人群。总而言之，外科手术在乳腺癌伴肝转移中的应用还未达成统一标准。尽管手术适应证的选择标准不一，行乳腺癌肝转移灶切除术的患者5年生存率有着截然不同的报道。一些学者报道5年生存率只有25％左右，另一些学者则报道可达45％～60％。而且这种差异不能用研究设计或治疗影响等解释，也许这和肿瘤的生物特性或者出版者的偏好有关。此外，患者的5年无病生存率明显低于总体生存率，这都提示在这类患者中，肝转移灶切除术起到的是减瘤作用而非有效治疗作用。
（四）卵巢癌
上皮性卵巢癌是最常见的卵巢恶性肿瘤，手术治疗和以铂类为基础的化疗一直是最主要的治疗方法。然而，大部分患者在行化疗24～36个月后会出现耐药性。Ⅲ～Ⅳ期的晚期卵巢癌患者中位生存期只有3.5年。目前，对于术后肿瘤残余灶＜1 cm的晚期卵巢癌患者建议行减瘤手术。已证实腹腔内化疗较静脉化疗更能提高患者的生存率，这也是许多大型医疗中心将来的治疗方向，而且患者只有在行最大限度的减瘤手术后才适宜行腹腔化疗。成功的减瘤手术在晚期卵巢癌治疗中是极其关键的一步。
近期一项以Ⅱ～Ⅳ期卵巢癌患者为对象，比较腹腔化疗和静脉化疗疗效的Ⅱ期临床试验正在进行中，初步的研究结果表明，对于残余灶＞2 cm而未达标准的减瘤手术患者，腹腔化疗不良反应更小，治疗效果更佳。此外，许多非随机观察研究报道了各类程度不一的减瘤手术联合腹腔热灌注化疗（HIPEC）在腹膜转移癌治疗中的疗效。这些结果初步排除了任何明确的治疗建议。
首次减瘤手术后的生存状况与残余灶量、疾病分期和肿瘤分化程度呈负相关。同样，转移性卵巢癌患者行肝转移灶切除术后的生存状况依赖于最佳的减瘤手术、切缘阴性状态、盆腔疾病较腹部严重和更长的肿瘤复发间隔时间。经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）为不可切除的肝脏疾病的局部治疗控制提供了一种极具潜力和希望的治疗选择。
（五）肾细胞癌(https://www.daowen.com)
肾细胞癌常常被归入内科肿瘤，是泌尿系统中最致命的肿瘤。20％～30％的肾癌患者伴有全身转移症状，此外，20％～40％行肾切除术后的患者病情会进一步发展，不足5％的患者转移灶局限于肝。白细胞介素-2和α-干扰素早已用于转移性肾癌患者的一线治疗。一项Ⅲ期临床试验证实，在当前的治疗方案中加入舒尼替尼能进一步延长患者的无进展生存期。
目前，肝转移灶切除术应用于转移性肾癌治疗的数据仅来源于回顾性研究。近期荷兰进行了一项研究，评估33例肾癌伴肝转移患者在行肝转移灶切除术或射频消融治疗后的生存状况。结果显示，未行手术治疗的患者5年无进展生存率和总体生存率分别是11％和43％，中位生存期则是33个月。异时性转移和完整切除可作为预后因子。
Staehler等报道了一项关于肾癌伴肝转移患者12年回顾性比较研究。在此次研究中，将68例行手术治疗的患者与20例虽可行手术治疗却拒绝的患者进行了比较，且绝大多数患者转移病灶仅局限于肝，结果发现5年生存率分别是62％和29％。研究提示，预后较好的因子包括肝转移灶的完整切除、切缘阴性、首次手术后较长的肿瘤复发间隔时间，以及转移灶主要局限于肝左叶等。随着外科技术的不断提高和肝转移灶治疗方法的优化，将来的前瞻性研究会进一步显示肝转移灶切除术在转移性肾癌中的治疗作用。此外，具有循证学支持的手术联合舒尼替尼或索拉非尼的治疗策略有望推出。
（六）黑色素瘤
转移性黑色素瘤患者预后极差。据美国癌症联合委员会（AJCC）报道，Ⅳ期黑色素瘤患者的平均生存期只有6～9个月。在Ⅳ期患者中，胃肠道和肝转移占2％～4％，而且已证实姑息性放疗和全身性化疗很大程度上并不能带来生存优势。尽管报道称α-干扰素和白细胞介素-2等生物治疗有一定疗效，但它们不能长久使用且伴有严重的不良反应。有研究发现，对黑色素瘤患者行肺部、软组织或腹部的转移灶切除术，治疗结果满意，这为选择手术治疗的适宜患者提供了依据。
关于肝转移灶切除术在转移性黑色素瘤中应用的依据非常少，主要来源于大量非结直肠癌伴肝转移病例的亚组分析。近期一项回顾性研究评估了一家澳大利亚医疗中心在过去20年里收治的转移性黑色素瘤患者，23例患者中有13例进行了肝转移灶切除术。行切除术后，无疾病间隔期平均可达49个月，3年总体生存率也有40％，中位生存期则有21个月，且很大程度上受到转移灶数目和转移部位的影响。而原先观察到肿瘤复发的中位间隔期只有14个月。有学者认为，这项研究的潜在差异最可能的是因为这些患者进行了完整的转移灶切除术。
近年来，肝切除术与术后肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的理论得到了进一步研究。TIL涉及肝转移灶在切除后进行萃取，以及作为浸润淋巴细胞与白细胞介素-2间接体内治疗的场所。将行完整转移灶切除术的患者与术后残余病灶接受TIL治疗的患者进行比较，发现TIL治疗组3年随访生存率达53％，且无肝外转移的孤立性肝转移有较好的预后。
转移性黑色素瘤的生物学行为部分取决于原发肿瘤部位。皮肤黑色素瘤比眼黑色素瘤要更为常见，它们都可转移至肝，但模式和自然病程截然不同。与皮肤黑色素瘤相比，眼黑色素瘤肝转移更为常见，但多为孤立性病灶。肝转移灶切除术应用于严格筛选的非皮肤黑色素瘤患者表现出更多可喜的结果。Pawlik等报道眼黑色素瘤患者行肝转移灶切除术后5年生存率可达21％，但皮肤黑色素瘤患者无5年生存者。但在行切除术的患者中，有75％出现了肿瘤复发现象，且复发率在眼黑色素瘤与皮肤黑色素瘤患者中相似。
（七）非结直肠的胃肠道腺癌
非结直肠的胃肠道腺癌的肝转移可来源于食管、胃、胰腺、胆囊、胆胰壶腹、小肠和远端胆管等。肝转移灶切除术在这些肿瘤中的应用饱受争议，相关文献报道也极少。
转移性食管癌常广泛扩散转移。当有多个转移病灶时，5年生存率只有3％～5％；但若只局限于肝，则有7％～8％。国外文献曾报道了两例孤立性、同时性肝转移灶行手术切除的案例。
胃腺癌是全球第二位最常见的致死性癌症，约9％的患者会发生肝转移，一般呈二项分布。肝转移患者的5年生存率为0～10％，手术治疗在其中的效果暂不明确。近期的一项研究称，对于同时性或异时性的孤立性肝转移灶，若可完整切除则行手术治疗；若病灶＜5 cm则考虑行射频消融（RFA）治疗。此研究中，患者5年生存率为27％，中位生存期则达48个月。相比之下，未行上述治疗的患者5年生存率为0，中位生存期也只有9个月。这与之前公布的研究结果形成明显对比，这些数据提示孤立性肝转移灶也许是原发肿瘤浸润浆膜外一个独立的预测因子。
原发性的小肠恶性肿瘤极其少见。根据组织学上的亚组分析，它占胃肠道恶性肿瘤的2％。小肠腺癌（SBA）占大多数，其中5％见于家族性腺瘤性息肉病（FAP）。鉴于小肠腺癌非特异性的临床表现和影像学检查、内镜等在小肠检查中的应用限制，约80％的患者在发现时已属晚期。此外，小肠腺癌的低发病率限制了我们对其肿瘤播散的本质研究，进而限制了其治疗方法的发展。一项法国的多中心回顾性研究以无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）为研究终点，对93例晚期小肠腺癌患者各种化疗方案疗效的差异进行了比较。疗效较好的FOLFOX方案的PFS和OS分别是6.6个月和15.1个月。常提示预后不佳的因子有以WHO基线为标准的患者不良状态、高CA19-9或CEA水平及肿瘤原发于十二指肠等。对于外科治疗有助于延长小肠腺癌伴肝转移患者PFS的报道目前只有1例，这例家族性腺瘤性息肉病患者在进行新辅助化疗和手术治疗后，PFS达到了3年。正因如此，相信将来的研究会为肝转移灶切除术在转移性小肠腺癌中的应用提供进一步的指导意见。
按组织学分类，90％的胰腺癌是胰腺导管腺癌（PDAC），预后极差。在过去50年里，胰腺导管腺癌一直是西方国家中第十位最常见的癌症，致死率则高居第四位。胰腺导管腺癌的临床表现无特异性，故发现时往往已是晚期。近年来，虽然化疗、外科技术以及对肿瘤的认识不断提高，但对提高其生存率收效甚微。当前，只有15％～20％的胰腺导管腺癌患者可行手术切除，而其中5年生存率为20％；不可切除的患者5年生存率则只有5％，中位生存期也只有6～9个月。鉴于在局部可切除病变中如此不佳的预后，外科治疗在转移性病变中是被禁止的。Yamada等评估了局部切除在非神经内分泌胰腺癌中的疗效，包括5例胰腺导管腺癌、1例胰腺导管鳞状细胞癌和1例胰腺囊腺癌。对于那些肝内转移病灶可完全切除，原发肿瘤部位能进行有效控制，并且肝是唯一转移部位的患者，予以外科治疗。结果显示5年生存率达到了16.7％。然而有5例患者出现了肿瘤复发现象，并在4～52个月死亡。预后因素似乎与肿瘤从原发部位进展至转移部位的间隔时间及转移灶切缘是否为阴性相关。尽管作者高度认可肝转移灶切除术在转移性胰腺导管腺癌治疗中的潜力，但也承认这需要进一步的研究来证实。
（八）睾丸癌
转移灶切除术在化疗失败的非精原细胞瘤型睾丸癌中的疗效已被认可。尽管很难将活跃的残余肿瘤与治疗后的纤维灶或坏死灶进行区别，但通过外科切除达到痊愈的概率非常高。残存的畸胎瘤有向肉瘤突变的可能，而一旦突变，淋巴结清扫术和内脏切除术则不可避免，尽管有证据显示放疗对此有效。从确诊肝转移起，10年生存率为62％。
一家医疗机构对过去20年里进行肝转移灶切除术的57例患者进行了评价，证实手术治疗肝转移病灶是安全有效的，其主要取决于残余病灶的组织学特性。基于肝肿瘤的存在及类型，40％～70％的患者在起初20个月里会保持无疾病状态。研究提示，预后不佳的因素有切除标本中肿瘤细胞活跃、转移灶直径＞3 cm及原发肿瘤是胚胎癌。
（九）尿路上皮癌
关于肝转移灶切除术在转移性尿路上皮癌中应用的数据很少，也无相关研究证实它的疗效。在原发性尿路上皮癌患者中，30％会复发，75％会发生远处转移。有报道称，肺、脑、肾上腺、小肠、淋巴结等伴有突变的转移病灶在行手术切除与辅助化疗后，5年生存率可达28％。转移灶切除术已被应用于姑息性治疗。
（十）肺癌
转移性肺癌的治疗主要依赖于放疗和化疗。尽管手术在肝转移灶的治疗仍充满争议，但绝大多数都见于非结直肠、非神经内分泌性肿瘤。在癌中，肝转移多见于右肺非小细胞癌伴骨转移患者。一小部分案例显示对于那些经过严格筛选的伴有一个或两个肝转移灶的患者，手术切除能带来一定程度的生存获益。尽管如此，外科手术、RFA、TAE/TACE等治疗手段在肺癌中的疗效，凭当前的循证学依据仍不能做出正确评价。
（十一）肾上腺皮质肿瘤
肾上腺皮质肿瘤伴肝转移较罕见，文献报道中对此的治疗也不尽相同，案例报道中也未明显指出手术或消融治疗在其中的疗效。一般认为，肝转移灶为异时性且原发与转移病灶的无疾病间隔时间在1年以上的患者，也许能从手术治疗中获益。
（十二）子宫内膜癌
转移性子宫内膜癌常常是多发转移，很少能通过手术有效治疗。近期的一项单中心研究报道了5例转移性子宫内膜癌患者在行首次切除术后11个月到10年里发生了肝转移，所有患者都接受了肝转移灶切除术，无病生存期为8～66个月。基于这些结果，有学者建议决心接受外科治疗的转移性子宫内膜癌患者要咨询肝脏手术专家的意见。其他一些报道患者有较长生存期的案例，则主要见于非结直肠、非神经内分泌性肿瘤伴发肝转移。
