肝癌血管介入治疗
肝癌的血管介入治疗是基于介入放射学而发展起来的，介入放射学（IVR）是新兴的一门综合性学科，集影像诊断学、临床诊断学及临床医学为一体；是以影像学和临床医学为基础，在医学影像学设备（X线、B超、CT或MRI等）的引导下，结合临床治疗目的，利用穿刺针、导管及其他介入医学设备及材料，对病灶进行组织采集、穿刺活检、穿刺引流、栓塞术、药物灌注、成形、支架置入、消融等治疗的综合性学科。肝癌血管介入治疗是在影像设备的引导下，经皮血管插管至肿瘤血供的肝动脉或门静脉进行化疗药物灌注或化疗药物栓塞等治疗操作，从而达到治疗肝癌目的的微创医疗技术。
自1953年Seldinger首先采用穿刺针、导丝和导管的置换完成血管内置管的操作，从而创立了经皮血管穿刺技术即Seldinger技术。到1964年，Dotter和Judkin完成了经皮穿刺利用导管系统使粥样硬化狭窄的外周血管扩张和再通，为后来球囊成形术和内支架置入术奠定了理论及实践基础。1967年，interventional radiology由Margulis提出。此后介入放射学在临床应用迅速发展。1979年，日本临床工作者开始将碘油作为栓塞剂用于治疗肝脏肿瘤，并取得较好的临床效果。20世纪80年代我国介入医学开始起步，发展迅速，现已成为与内、外科并列的三大诊疗学科之一。在目前，肝癌切除术仍是治疗肝癌的首选方法，由于肝癌发病隐匿，大多患者被发现肝癌时已进入中晚期，而且失去了手术的机会，往往这类患者并发肝硬化及肝功能衰竭，手术风险大、切除率低、复发率高、生存率较低。随着肝癌血管介入治疗的发展，至今已获得令人振奋的效果，并在大中型医院成熟的开展与应用。
（一）肝癌血管介入治疗的基础理论及方法简介
由于正常肝组织的血供即为肝动脉与门静脉双重血供，肝癌血管介入治疗是基于肝癌血供理论的，经过大量动物实验发现肝癌的血供大部分来自肝动脉，90％～95％的肝癌血供源于肝动脉；发现有少部分小肝癌、卫星瘤灶及肿瘤周边区域是由门静脉提供血液供应的。日本和韩国学者近来发现肿瘤对介入治疗的敏感程度与肿瘤分化程度呈负相关状态，肿瘤分化程度越高，门静脉参与肿瘤血供的比例越大。罗鹏飞等通过研究动物和人的肝癌模型中证实，肝癌除主要有肝动脉血供外，门静脉同样参与血供；并发现无包膜浸润型瘤灶、多发结节型瘤灶、转移性瘤灶，除了接受肝动脉血供外还有相当一部分接受周围非肝癌组织肝窦内来源的门静脉系统血供；在部分动物实验中，发现栓塞瘤灶肝动脉后，门静脉成为瘤灶的主要供血血管。而且肝癌的血供血管网通常较为复杂、紊乱、迂曲且粗细不均，血管壁缺乏肌层，血流速度较缓，以及瘤内组织通常无枯否细胞，无法对血管内物质进行吞噬，多种原因导致化疗药物可高浓度地积聚于肿瘤组织。如经超选择性动脉插管并行化疗药物灌注，可使瘤内化疗药物浓积聚，增强多肿瘤的杀伤性，降低药物对机体的不良反应。再如对肿瘤动脉栓塞，肿瘤血供急剧减少，瘤体缺血、坏死、体积减小，但并不能导致所有癌细胞死亡，因为肿瘤边缘的癌细胞大多可借助周边正常肝组织的血供营养支持。所以，多种治疗措施的辅助治疗是很有必要的。虽然血管介入治疗肝癌与非血管介入治疗肝癌的机制不同，但其最终目的是大量的杀伤肿瘤细胞，导致大量肿瘤组织坏死达到类似于切除肿瘤的效果，使机体免疫功能再度在抗肿瘤免疫中占优势来防止肿瘤复发和转移，并且可以保护正常肝组织的进一步损害，同时保存其剩余的肝细胞功能。经血药监测证实只有不到1/3的药量进入肿瘤以外的血管及组织，2/3以上的化疗药物均聚集于肿瘤内，因此肝癌血管介入治疗的全身反应明显要比全身化疗低，疗效也较全身化疗理想。
肝癌血管介入治疗设备及材料：①C形臂X透视或数字减影血管造影（DSA）设备，现常用DSA设备，由于其利用计算机消除了骨骼及软组织在造影中对感兴趣区域的影响，提高了血管显示的清晰度。②介入器材包括：穿刺针：穿刺血管建立通道用；导管鞘：在使用导管及导丝的操作中保护组织及血管壁；导丝：在X线下显影，插至靶血管为导管进入靶血管导向，常见的有超滑导丝、超硬导丝、超长交换导丝；导管：放射介入诊疗的重要器械，用于对比剂及药物注入，辅助导丝完成相关操作。
肝癌血管介入治疗方法有：
1.肝动脉化疗栓塞术（TACE）
较常用，通过导管对肝动脉实施化疗药物灌注后栓塞动脉。
2.超选择性肝动脉化疗栓塞术
在造影设备下将导管送至肿瘤所在的肝段、肝亚段进行化疗药物灌注后栓塞该级的肝动脉。
3.肝动脉栓塞术（TAE）
为单纯的栓塞血管。
4.联合肝动脉-门静脉栓塞术（TAPVE）
TAPVE是在超选择血管置管下对肿瘤所在肝段同期行介入栓塞。
5.肝动脉灌注术（TAI）
较少单独使用，主要用于提升局部化疗药物浓度。还有暂时阻断肝静脉后肝动脉栓塞化疗术、夹心面包栓塞化疗法、置入性药盒导管系统、动脉栓塞结合内放疗等治疗方法。
（二）肝癌血管介入治疗的适应证与禁忌证
1.适应证
（1）无法手术或手术风险较大的原发性肝癌或继发性肝癌。
（2）肝功能较差，一般情况较差的患者。
（3）肝癌术后复发或与其他治疗措施联合应用于肝脏肿瘤的治疗。
（4）不愿手术治疗或化疗的患者。
（5）手术或其他治疗措施治疗前的准备，以达到缩小瘤灶的目的。
2.禁忌证
（1）对对比剂过敏，多为对碘过敏患者。
（2）罕见的对介入材料有接触性皮炎反应的患者。
（3）全身情况差、恶病质、肝功能严重受损的患者。
（4）已发生全身广泛转移的患者。
（5）白细胞＜3000/mm3。
（6）同时存在急性胆管炎、肝脓肿的患者。
（7）门静脉阻塞者或门脉高压伴逆向血流者。(https://www.daowen.com)
（8）胆管癌栓、梗阻性黄疸患者。
（三）肝癌血管介入治疗方法
1.术前准备
取得患者及家属知情同意；调节患者状态，包括维持内环境稳定、护肝、控制感染、纠正凝血功能、调节免疫等对症治疗；多数患者需要行穿刺区域清洁备皮。
2.操作步骤
（1）选择适当的穿刺部位：股动脉为最常用的穿刺部位，也可以选择其他动脉进行，如肱动脉、腋动脉、锁骨下动脉等。
（2）麻醉：通常采用局部麻醉，对于不合作者或婴幼儿可在麻醉师陪护监管下实施全身麻醉。
（3）采用Seldinger穿刺法：扪及动脉搏动后，标记穿刺点，常规消毒、铺单、铺孔巾，麻醉成功后，用尖刀片破开皮肤2 mm；穿刺进针，始终保持穿刺针斜面朝上（有利于导丝推进），穿刺角度保持在30°～60°，快速穿刺进针，突破血管鞘后有明显突破感，拔出针芯见血液从针尾射出，即可置入导丝，退出穿刺针；顺导丝置入导管鞘，经导管鞘置入相应口径导管，在X线监视下将导管送至靶血管即可造影。
（4）化疗药物灌注：常用化疗药物有阿霉素、顺铂、5-氟尿嘧啶、羟喜树碱等，灌注化疗药物的同时将栓塞剂混合进行化疗栓塞，可延长化疗药物在瘤灶内停留时间，增强疗效。
（5）肝动脉栓塞：利用栓塞剂阻断肿瘤血供的材料，分为可吸收和不可吸收类，常用的有碘化油、明胶海绵、弹簧圈等。
（6）结束操作后，穿刺点予以加压包扎或使用动脉压迫器，动脉压迫器应术后6h左右拆除，避免组织缺血坏死。
3.术后处理
常规监测生命体征、肝肾功能，给予护肝、降酶等对症治疗；定期复查并及时采取医疗对策及治疗措施是有助于提高生存率的。
4.术后并发症及处理
（1）出血：在动脉介入治疗中未见有报道，但在门静脉介入栓塞中有报道术后腹腔内出血，其原因主要有术前患者凝血功能异常、门静脉特殊的解剖位置及结构、操作熟练度等。如出血量不大，可给予止血药物、补充液体等保守治疗，并严密监测患者体征、血红蛋白变化，必要时给予输血；如出血量大，必要时急诊外科手术开腹止血。
（2）肝功能衰竭：由于术前部分患者已经存在肝功能损害，加上血管栓塞进一步加重肝功能恶化。如出现肝功能衰竭，应积极给予护肝、支持及对症治疗，必要时可行人工肝替代治疗。
（3）栓塞术后综合征：部分患者于术后出现发热、恶心、呕吐、腹痛、非靶器官栓塞等，对症处理即可。
（4）变态反应：应立即给予抢救措施，维持血压、抗休克、扩容、必要时给予血液透析。
（5）肿瘤复发：由于肿瘤边缘的瘤细胞可由周边血管供血，栓塞后多数有复发及转移可能，在行血管栓塞介入治疗的同时应同期给予其他治疗肿瘤的措施，如射频消融、瘤内无水乙醇注射、微波固化、超声聚焦等。
（四）肝癌血管介入治疗的疗效及其优缺点
1.疗效
经多篇文献报道，肝癌血管介入治疗肝癌的疗效瞩目，陈春玲等在对136例原发性肝癌中的65例（A组）行TACE，71例（B组）行TAI，长期随访结果为肿瘤缩小50％以上17例（A组7例，B组10例）；肿瘤缩小25％～50％72例（A组42例，B组30例）；肿瘤缩小＜25％的43例（A组15例，B组28例）；肿瘤增大者4例（A组1例，B组3例），数据无统计学意义；在随访中发现A组中位生存时间是19.3月，B组10月；6月、12月生存率A组分别为71.8％和31.3％，B组分别为66.7％和14.3％，即证明TACE较单TAI治疗肝癌效果理想。在2011年的一篇文献中报道，经Meta分析后得出，TACE联合射频消融（RFA）治疗无法切除的肝癌的疗效较单独采用TACE或RFA的疗效好。接受联合治疗的患者的3年生存率比单一治疗措施的3年生存率高，且差异有统计学意义。另一篇文献报道在37例患者中行TACE治疗后肿瘤由术前（8.2±3.1）cm，治疗后为（2.0±1.2）cm，34例AFP明显下降；在与单纯瘤内化疗药物注射相比，TACE组1、2、3年生存率均高于单纯瘤内药物注射组。郭刚等人报道TACE联合无水乙醇注射法（PEI）治疗60例肝癌患者2年生存率为58.3％，而60例单纯行TACE治疗组的2年生存率为40.0％；该篇报道称无水乙醇注射对杀死肿瘤周边瘤细胞有一定作用，而单纯TACE无法作用于肿瘤周边瘤细胞。综合多家报道看，TACE联合无水乙醇注射法、射频消融、微波固化、高强度超声聚焦治疗肝癌较单纯行TACE效果好，因为物理因素和化学因素对瘤周的肿瘤细胞具有较理想的杀伤效果。从国内临床治疗方案来看，多数临床工作者已经将TACE联合其他治疗方案广泛应用于肝癌治疗，而且都取得理想的预期效果。
2.优点及缺点
（1）优点：所需设备相对简单，大中小型医院均具备，操作简单，安全可靠，费用较低；适应证广泛，可重复治疗并可联合多种治疗手段综合治疗；疗效确切，大部分患者治疗后AFP迅速下降，肿瘤体积缩小，疼痛缓解或减轻，甚至可二次行手术切除；全身不良反应少，不良反应小以及并发症少见。
（2）缺点：对于部分肿瘤有门静脉血供的患者，效果不是很理想，需进一步治疗；对于动脉血丰富的肿瘤进行超选择性动脉化疗栓塞需要多次进行，操作难度较大，如不能彻底栓塞可致疗效不佳；对正常肝组织亦有影响，少数患者出现术后肝功能衰竭；由于放射介入操作过程中高压注射等原因，可能导致栓塞过度或误栓，甚至造成瘤灶转移。
（3）当然肝癌血管介入治疗的手段有其优缺点，其他技术也一样，要做到严格地把握适应证，而且医院应有完善的设备及经验丰富的医师、术前术后应准备充分、定期复查，并采取联合治疗策略及措施做到更安全有效的治疗，减少患者痛苦、延长患者生存期、提高生存率。
（五）肝癌血管介入治疗的进展及展望
诸多实验研究证实，在对肝癌血供进行栓塞后，肿瘤转移及复发与血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的表达增强有着密切的关系。在国外动物实验研究中证实抑制VEGF表达可起到抑制肿瘤生长及转移。基因介入治疗成为一个新话题，目前处于理论形成及动物实验阶段；其目的在于将自杀基因、抑癌基因、增强免疫的基因及RNA干扰因子导入肿瘤细胞从而抑制肿瘤生长，甚至诱导肿瘤细胞凋亡。近年来，有学者在诱导动物的肝癌中采取放射性药物灌注栓塞瘤体，并实施放射微粒封堵肿瘤血管，完成血管介入下内放射治疗，其治疗原理类似于穿刺瘤体内放射粒子植入术。由于放射介入学的迅速发展，在肝癌的微创治疗中，综合性治疗措施是很有必要的，也是目前的趋势，国内外已有大量文献报道多种治疗措施联合TACE治疗肝癌的疗效优于单纯TACE。微创治疗肝癌的方法都有着适应证广泛、操作易行、费用相对较低、容易接受等诸多优点，也必将成为未来微创外科治疗肝癌发展的趋势。
（蔡 奇）
