“非经典”的抗肿瘤铂类化合物

目前临床中没有通过临床试验证明治疗效果优于顺铂且与顺铂结构类似的化疗药物。因此，探索与持续改进铂类抗肿瘤药物，研发出毒性较低的化合物，并且不与顺铂或其类似物发生交叉耐药是目前研究的热点。有研究发现，如果顺铂以另外一种方式与DNA发生结合，其现有的结构与原来的结构无直接联系，将导致顺铂的药理特性发生改变，根据这个概念已经研发出一些新的铂类抗肿瘤化合物。有研究进一步发现，在肿瘤细胞中使用这些新的铂类药物后，DNA修饰后形成不同的DNA复合物，其产生的化疗效果亦明显不同。因此，了解新的铂类抗肿瘤药物的DNA复合物修复过程，可为新的抗癌药物和新的化疗策略的设计提供思路。

BBR3464是一种新型铂类药物，与顺铂无交叉耐药性，其为+4价高电荷铂类药物，与两端的铂相连的两个Cl配体间的距离较短，从而使该药物与DNA交联的速度比其他药物快，形成1，4-链间交联。研究显示，BBR3464与DNA的识别能力强，结合稳定，它们所形成的复合物中既有Pt-N7间较强的配位键，亦有氢键和弱氢键。复合物中的结合位点及结合位点外的嘌呤碱基的结构发生了不同程度的改变，DNA在嵌合进药物中后，其构型并未发生特定的弯曲，通过嘌呤碱基的构象转化，对DNA造成的损伤与经典的铂类药物不同。因此，BBR3464比顺铂更有效，并且能够克服顺铂的耐药性。BBR3464之所以有更好的治疗效果，要归功于DNA复合物形成增加。在等剂量下，BBR3464导致的细胞凋亡程度高于顺铂，并且能降低耐药性的产生。细胞周期研究分析显示，BBR3464具有剂量依赖性G2/M阻滞作用，顺铂导致p53、p21和Bax表达水平上调，而BBR3464治疗后仅观察到p21诱导。在对顺铂耐药的细胞中，细胞对顺铂敏感性的降低与顺铂诱导p53/p21通路的耐药性平行，而相同剂量的BBR3464在耐药细胞中诱导p21的程度较低。临床研究发现，在顺铂耐药细胞中使用BBR3464后，其杀伤肿瘤细胞的效果比顺铂要好。在p53突变型人类肿瘤异位种植动物模型中发现，BBR3464亦可以发挥较强的抗肿瘤效果。对于这个重要的发现，如果在60％以上p53突变肿瘤患者中应用此新的化疗药物，其治疗效果一定会有较大程度的提高。化疗药物导致DNA损伤，通过p53信号通路介导一些生物学变化，因此，对于已经发生p53突变的肿瘤细胞，最佳的方法是绕过此信号通路。具有双向功能的三核BBR3464作为第一个多核的铂类化合物在临床上使用，最引人关注的是BBR3464的特异性DNA结合模式，它能迅速形成较大范围的非局域性结构，形成链内或链间连接。三核BBR3464与顺铂相比具有许多不同之处。(https://www.daowen.com)

BBR3464如何影响高速泳动族B1（high mobility group B1，HMGB1）蛋白的功能是目前研究的热点问题。HMGB1是一种高度保守的核蛋白，1973年首次在牛胸腺中被提取和鉴定，其因在聚丙烯酰胺凝胶电泳中的高迁移能力而得名。核蛋白是结合蛋白质中的一类，是存在于生物的细胞核中具有特殊形态的蛋白质，由核酸与组蛋白、精蛋白等碱性蛋白质结合而成为细胞核的主要成分。根据核酸种类不同，核蛋白可分为核糖核酸核蛋白和脱氧核糖核酸核蛋白。HMG根据分子量大小、序列相似性和DNA结构特性等特征，可分为HMGA、HMGB和HMGN 3个家族。而HMGB家族又有3个成员，即HMGB1、HMGB2和HMGB3，三者在氨基酸序列上具有较高的同源性。其中HMGB1含量最为丰富，广泛分布于淋巴组织、脑、肝、肺、心、脾和肾等组织或器官中，其除在肝和脑中主要存在于细胞质外，在其他组织或器官中仅存在于细胞核内。细胞核中HMGB1的主要功能是与DNA发生结合。HMGB1被特异性结合蛋白募集至靶点时，通过与DNA双链小槽的结合，促使双链局部变形，导致DNA形成三维结构。细胞核内HMGB1与特定结构超螺旋DNA结合，影响靶序列的结构，参与DNA的重组、修复、基因转录调控、细胞复制及分化成熟等活动。HMGB1参与肿瘤细胞的增殖、分化和迁移，有研究还发现在结肠癌组织中，HMGB1 mRNA表达水平比其在相邻正常组织中的表达水平要高。胞外的HMGB1促进细胞发生迁移，这一点在肿瘤细胞的入侵和转移过程中尤为重要。HMGB1具有黏性，它可以与细胞表面多种不同分子如肝素、蛋白聚糖、硫糖脂和磷脂等结合。随着对HMGB1细胞生物学功能研究的不断深入，人们发现HMGB1在肿瘤等疾病中发挥着重要作用，HMGB1可能成为新的治疗靶点。BBR3464链内连接可以增强药物的敏感性，但这不与其杀伤肿瘤的效果有直接相关性，因其链内连接不能持续增强化疗药物的抗癌作用。