化学合成性利尿药
1.噻嗪类
（1）噻嗪类的药物化学和品种
噻嗪类（Thiadiazines）是较早人工合成的利尿剂。首先合成的是氯噻嗪，又称克尿噻（Chlorothiazide，Diuril），后来又合成了许多新的化学衍生物，其中比较著名和常用的是双氢氯噻嗪，又称双氢克尿噻（Hydrochlorothiazide）。另外还有氟噻嗪类（Flume-thiazides），为含CF3基团的氯噻嗪类同型物，作用性质非常相似。
噻嗪类的基本化学结构为一杂环的酸，含有一个苯噻嗪核，在一个不饱和环中有两个氮原子及一个硫原子。其基本化学结构式如下，其中R1、R2和R3因品种不同而异（表14）。
还有一种利尿剂氯噻酮（Chlorthailidone，Hygroton），其化学结构中含有一个酞酰亚胺核，而不是苯噻嗪核，从结构上讲虽不属噻嗪类，但因其药理作用与氯噻嗪相似，故一并放在此类中讨论介绍。其化学结构式如下。
（2）体内代谢过程
噻嗪类药物吸收迅速，口服后1小时产生药理作用，2小时左右在血液中的浓度达到峰值，一般均能维持至少12小时以上。其各类剂型在胃肠内的吸收与其油水分配系数的大小有关。
氯噻嗪是水溶性的，在人的胃肠道内吸收不佳，因此一般需服用较大剂量才有效。双氢克尿噻的脂溶性强，所以吸收迅速而完全。噻嗪类药物在进入体内循环后，在肾脏分布最多，其次为肝脏，其他组织含量均甚低。双氢克尿噻主要由肾脏随尿液排出，而氯噻嗪主要由大便中排出。噻嗪类药物在吸收后均由近曲小管分泌，大多数化合物于服药后3～6小时内迅速排出。三氯噻嗪（Trichlormethiazide）、环戊氯噻嗪（Cyclopenthiazide，Navidrex）、苄氟噻嗪（Bendroflumethiazide，Natruetin）及氯噻酮排泄较慢，作用时间较长。
（3）主要作用特点
噻嗪类药物能增加肾脏对氯化钠的排出，而有利于钠与水的排泄，使尿量增加，其作用部位主要在肾功能单位的髓质升支的皮质部，同时对钾的排出也有显著的增加效应。
双氢克尿噻在口服后1小时左右开始出现利尿效果，约2小时时达到高峰，并可维持12～18小时。环戊氯噻嗪，苄氟噻嗪作用开始时间也在服药后1小时左右，但高峰的出现较晚，约在服药后5～10小时左右，并可维持24～36小时。氯噻酮的作用则在服药后2小时后开始，8～12小时达高峰，可维持48～60小时。
（4）副作用
噻嗪类药物长期应用可以引起电解质紊乱，出现软弱、疲倦、眩晕、轻度胃肠症状，如食欲不振，恶心，呕吐，痉挛，胃部不适，腹泻等，减量使用或停药，症状一般可逆转。运动员以兴奋剂目的来使用利尿药后，往往使运动能力有明显下降，这是电解质紊乱对肌肉代谢产生的不利影响所致。而且大量的钠、钾等离子随尿液排出后，对神经肌肉的兴奋性也产生了抑制效果，不利于运动能力的发挥。结果是事与愿违，反而降低了运动成绩。
噻嗪类药物所带来的比较严重的副作用是低血钾症，高尿酸血症，高血糖症等。这都是由于反复多次使用这类药物而产生的。所造成的副作用不但严重影响运动员的运动成绩，而且对运动员的基本健康有极为不利的影响。
钾离子是体内重要的电解质。噻嗪药利尿剂引起低血钾症时，血清钾低于3.5mmol/L，临床表现为口苦、食欲不振、腹胀、心悸，表情淡漠，软弱无力，腱反射减退，甚至消失。急性严重低血钾时，可发生昏迷、抽搐、心电图可显示T波降低、增宽及倒置等。
噻嗪类引起的高血糖症可能会诱发糖尿病。
噻嗪类药物在体内可使肾脏小管内压力增高，对抗了小球滤过压，导致肾脏血容量减少和肾血流量下降，从而减低了肾小球滤过率，这在严重时会引起血中尿素氮升高及肾功能衰竭，同时对肝脏不利，有引起肝昏迷的危险。
此外，噻嗪类产生的不良作用，还有过敏性皮疹，血小板减少性紫癜，中性粒细胞缺乏症及胰腺炎等过敏反应。
（5）噻嗪类利尿药的主要剂型及特性比较
双氢氯噻嗪（双氢克尿噻），片剂，25 mg/片，25～50 mg/次，2次/日。
环戊氯噻嗪，片剂，0.25 mg/片，0.25 mg/次，2次/日。
苄氟噻嗪，片剂，5 mg/片，5～15 mg/次，1次/日。
氯噻酮，片剂，50 mg/片，100 mg/次，1次/日。
噻嗪类利尿剂基本全是片剂口服型的。
噻嗪类药物的结构及特性比较如表14所示。
表14 噻嗪类利尿剂结构效价比较
（续 表）
2.利尿酸
（1）利尿酸的药物化学
利尿酸（Ethacrynic acid，Edecrin），是在噻嗪类药物之后，于1962年合成的一种作用更强烈的利尿剂。纯品为白色结晶性粉末，略溶于水，易溶于有机溶剂，常以其钠盐形式药用。其分子结构式如下。
（2）体内代谢过程
利尿酸经口服后，可在胃肠道迅速吸收，进入血循环后有95%与血清蛋白相结合，在肝脏内的浓度较高，其他器官中的含量较少，排泄途径为由近曲肾小管分泌，以尿液的形式排出体外，以及由胆汁排到消化道，再随大便排出体外。从尿中排泄的利尿酸一般有两种形式，一是以原形排出，另一种是以和半胱氨酸的结合物形式排出。由于利尿酸的排泄途径较多，因此该药物一般在体内不产生明显的积蓄。
（3）作用特点
利尿酸的利尿作用相当强烈，约为双氢克尿噻的4～5倍，且作用迅速而短暂。口服后30分钟内即可出现利尿效应，约2小时后达到高峰，并可持续6至8小时。静脉注射后，几乎立即便可引起利尿。
服用利尿酸后，肾小球滤过的钠及水约有40%～60%不被再吸收，因此尿中排出大量的钠和氯离子，氯离子的量稍多于钠。利尿酸的排钠作用比噻嗪类强数倍。利尿酸的利尿作用主要是由于抑制髓襻升支髓质部钠离子的再吸收，减少了由肾小管滤液中进入髓质细胞间液的钠离子，因而影响髓质细胞间液高渗透压的形成。这样，尿在肾单位中的浓缩过程受到干扰，使集合管尿液中的水分不能充分地被再吸收，造成尿量增多。也有报告指出，利尿酸对髓襻升支的皮质部也有作用。
一般来说，利尿酸利尿效应的强度与剂量有关，但也有明显的个体差异性。有些人服用小剂量（25 mg/日，或每周3次）即有效，但有些人却需服用较大剂量（100～150 mg/日）才出现效果。但一般对于服用其他利尿剂效果不显著的人，改服利尿酸后往往有效。
（4）不良作用
当大剂量服用利尿酸后，体内大量的钾离子也随尿液排出，因而可引起低血钾症（其主要表现及特点前文已述）。利尿酸的排氯作用还能引起代谢性碱血症。由于利尿酸的强利尿作用，如用量过大或连续服用，可引发低血压、低血容量、低血钠等症状，还可产生暂时性或永久性耳聋，组织学检查可发现耳蜗外毛细胞的损伤。利尿酸还能使血浆尿酸水平升高及葡萄糖耐量的改变。口服利尿酸所引起的消化道不适包括暂时性的恶心，呕吐，腹泻及上腹部的疼痛。
静脉注射利尿酸的人，肠胃出血的发生率明显增高，少数人甚至会出现肝细胞损害，如粒细胞减少，皮疹，视力模糊等。对于听神经的损害，利尿酸可与某些抗生素，如链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素等药物产生协同作用。因此要特别避免在无意中合用利尿酸和抗生素，否则对听神经造成的恶劣影响也许是不可逆的。在医学临床实践中，偶有发生因大剂量服用利尿酸引起大量排尿使体液及电解质过度丧失而突然死亡的情况。这更值得有滥用利尿剂作为兴奋剂的习惯的人警惕。
（5）剂型与使用
利尿酸（Acidum Ethacrynicum）：片剂，25 mg/片，25 mg/次，1～3次/日；注射针剂，每安瓿含利尿酸钠盐25 mg，甘露醇31.25 mg，25 mg/次，1次/日。用葡萄糖溶液或生理盐水50 ml将药液稀释，缓慢静注。
由于利尿酸的排钾及排氯作用比一般利尿剂更强烈，故在使用时往往同时补充氯化钾（每日3.0～4.0g）。利尿酸不宜连续使用，常采取间隙性地隔日或隔双日使用。使用利尿酸时如发现血液检查中的电解质、二氧化碳结合力等项指标有异常，必须减量或立即停药。
利尿酸因作用强，有效剂量的个体差异性很大，有时竟相差数十倍。因此使用时宜从小剂量开始，逐渐增加，以体重每天下降1kg为限。开始时每天服25～50mg，无效时每天增加1倍，直到有效，最大用量可达4g/日。需紧急利尿时，一般采取静脉注射利尿酸钠25～50mg，无效时每隔2小时剂量追加1倍，直到有效。利尿酸钠的碱性较强，静注时一般均稀释成1ml∶1mg的浓度。当然大剂量使用时，其副作用也会随之严重。以上主要是针对医疗性使用而言。
3.利尿磺胺
（1）利尿磺胺的药物化学
利尿磺胺（又称速尿灵，速尿，腹安酸，呋喃苯氨酸，Furosemide，Lasix）。其纯品为白色或近白色结晶状粉末，不溶于水，易溶于乙醇。其化学结构式如下。
（2）作用特点
利尿磺胺的体内代谢过程与利尿酸类似。其利尿作用也与利尿酸相似，是一种作用强而短的利尿药。口服后利尿作用在20～30分钟内开始，1～2小时后达最高峰，可持续6～8小时。静脉注射后2～5分钟即开始利尿，0.5～1.5小时达高峰，持续4～6小时。其利尿作用的机理与利尿酸也相似，主要是抑制髓襻升支的髓质部及皮质部对钠离子的再吸收，影响尿液的浓缩过程。利尿磺胺有排钠，排氯及排钾的功能，氯的排出量超过钠钾排出量的总和，而且氢离子的排出量亦增多。利尿磺胺与其他利尿剂合用时，有协同作用。利尿磺胺在使用效果上也有很大的个体差异性。利尿磺胺在体内经代谢后很快从尿中排出，24小时后在组织内无明显贮留。
（3）不良作用
由于利尿磺胺的强排氯和排钾作用，故易引起低血氯症和低血钾症，进而造成碱血症，而这种因电解质紊乱所导致的血液内稳态的破坏，会引出一系列的症状，比如食欲不振、恶心、呕吐、疲乏、无力、口渴、头晕和肌肉痉挛等。
与利尿酸相似，此药可引起高尿酸症，氮血症等。大量静脉注射速度过快时，可出现听力减退或暂时性耳聋。服用利尿磺胺在某些情况下还会诱发白细胞、血小板减少，多形性红斑，直立性低血压，长期应用还可引起胃及十二指肠溃疡。在肝功能不佳的情况下使用利尿磺胺，还有产生肝昏迷的危险。
（4）剂型与使用
利尿磺胺（Furosemidum）：片剂，20 mg/片，20 mg/次，1～4次/日；注射针剂，20 mg/2ml，20 mg/次，肌注或稀释后静脉缓注。
静脉注射时，用量有时可达120 mg/日，但必须缓慢，不宜与其他药物混合注射。口服时一般不宜超过160 mg/日，且须分次服用。
使用利尿磺胺时应注意检查血中电解质浓度，并适当补充钾盐。在发现有血清尿素氮增加等情况时，应立即停止用药。一般建议，最好采用间歇性服药的方式，以免产生严重的副作用，以及便于对副作用产生与否和程度大小进行必要的观察和监控。还有人建议，在服用此药时可与另一种保钾性利尿剂氨苯喋啶（详见后述）合用，以减轻副作用。此药也不宜与抗生素类药物同时使用。
4.汞撒利
（1）汞撒利的药物化学
汞撒利（Salyrgan，Mersalyl），为含汞的有机物，于1924年合成。其纯品为白色晶性粉末，见光易分解，易溶于水（1∶1），也易溶于醇，但不溶于氯仿等。
汞撒利的利尿作用较强，但自一系列新利尿剂发现之后，汞撒利的使用范围相对狭窄，加之汞剂本身有一定的毒性，故临床上目前很少使用。有机汞易溶于类脂质中，不仅易吸收，而且易通过生物膜，在体内可与蛋白的巯基结合，对人体的诸多器官系统，特别是中枢神经系统和肾脏、肝脏及心脏产生中毒性伤害，而且有一定的潜伏期，因此临床使用只局限在一些特殊的病例中。可见用其作为运动兴奋剂来获得利尿效应，实际有弊无益。
汞撒利的化学结构式如下。
（2）体内代谢过程
汞撒利注射进入体内以后，可迅速吸收，在血液中与血清蛋白相结合，然后分布全身。肌肉、骨骼、肝脏和肾脏中的含量最多。产生效应后排出也迅速，主要由肾脏排出，其余一小部分可由肠道、唾液腺和汗腺排出。注射后3小时内约能排出注射量的50%，24小时后约排出其95%，第二、三天时尿中仍残留一部分。
（3）作用特点
汞撒利也是一种强效利尿剂，一般注射以后在1～2小时内即出现利尿效果，6～9小时达到最高峰，持续12～14小时。注射后24小时内尿量增至3～4升，可使体重减轻约2.5%。(https://www.daowen.com)
汞撒利可使尿中的钠、氯离子显著增加，且氯的增加幅度大于钠。汞撒利进入体内后到达肾小管细胞时，离解出汞离子而发挥其利尿作用。离解的程度取决于组织内的酸碱度，在酸性环境中离解较多，而在碱性环境中离解受到抑制。汞撒利的作用部位尚无定论，一般认为，可能与利尿酸和速尿类似，主要抑制髓襻升支对钠离子的再吸收，通过正负电荷平衡作用，氯离子也被留在管腔中，因而阻止了氯化钠和水的再吸收，产生利尿效应。
（4）不良作用
前文已提及，无机汞具有毒性作用。汞撒利在作用过程中解离出来的汞同样会产生毒性，甚至能引起严重反应，直到死亡。
汞撤利的另一不良作用是由于在产生强利尿效应的同时，大量氯化钠随之丧失，引起低氯低钠血症，表现为疲劳乏力，精神不振，失去定向能力，谵妄有时甚至昏迷。
此外，汞剂本身又可引起消化道与肾脏方面的病理变化，症状为流涎，口腔炎症，出血性大肠炎，蛋白尿，尿中出现透明与颗粒管型，尿中有白细胞与红细胞，严重时镜检又发现肾小管的退化和坏死。
静脉注射时，汞剂能直接抑制心肌，如注射太快或在过敏者中注射，可能出现血压的急骤下降，心律失常，甚至发生心室颤动而死亡。故一般此药尽量不作静脉注射用。
其他副作用还包括头痛，发热，口腔炎，皮疹，腹泻等。
（5）剂型与使用
临床使用的剂型为汞撒利茶碱注射液（Injectio Mersalyli et Theophyllini），1ml/安瓿或2ml/安瓿，含汞撒利10%，茶碱5%，肌内注射，0.5～2.0ml/次。
汞撒利之所以通常与茶碱混合在一起，是因为可以增加其吸收速度而减少局部组织的反应。用药时宜先肌注0.5ml试验量，若无过敏反应，30分钟后再肌注1.5ml，每周1～2次，肌注或皮下注射均可，但禁止静脉注射。在使用汞撒利前3日，可连续服用氯化铵，每日1.0g，每日3次，以便克服汞撒利使用后可能出现的低氯血症。
在用药前和用药过程中，必须密切注意尿常规检查，如尿比重在1.05以下，或有多量蛋白及红细胞出现在尿中，应立即停药。由于该药利尿作用较强，尽可能避免在睡前使用，否则会因尿频而影响正常睡眠。
5.安体舒通
（1）安体舒通的药物化学
安体舒通（螺旋内酯甾酮，Antisterone，Spironolactone，Aldactone），是人工合成的抗激素型利尿剂，于1957年合成。其化学结构与醛固酮相似，有一个内酯环与甾酮的D环相连于17碳原子上。其纯品为淡黄色粉末，可溶于水（1∶400）及乙醇。安体舒通与醛固酮的化学结构式如下，以资比较。
安体舒通
醛固酮
（2）作用特点
安体舒通的利尿作用缓慢、温和而持久。口服后1天左右才出现利尿效果，2～3天后达高峰，停药后仍可持续2～3天。
正因为安体舒通为醛固酮竞争性对抗剂，其化学结构与醛固酮极相似，能对抗此激素对肾脏的一切作用。安体舒通主要作用于肾单位远曲小管的钠、钾交换过程。醛固酮使钠贮留体内而使钾排出增多，而安体舒通则对抗醛固酮的这种作用，反而留钾而排钠，因此在分类上又属于留钾类利尿剂。这一优点正是它虽然利尿效果并不十分强，却同样作为常用利尿剂的原因。安体舒通在利尿的同时，使尿中的钠、氯排出增加，而钾的排出减少。这就有利于避免其他利尿剂易引起低血钾症的缺点。
安体舒通的利尿强度决定于体内醛固酮的分泌量，对于醛固酮分泌比较旺盛的人，利尿作用较为显著，反之，效果较差。动物实验证明，对于切除肾上腺的动物，即无醛固酮分泌的动物，安体舒通不产生利尿作用。
（3）不良作用
安体舒通毒性较低，但在少数人中可引起困倦疲乏，头痛，嗜睡，皮疹，精神混乱，运动失调等症状，也可能引起低血钠和高血钾症。
（4）剂型与使用
安体舒通（Spironolactonum）胶囊或片剂，20mg/囊或片，10～30mg/次，3～4次/日。用药5日后，如效果不显著，往往改用其他药。安体舒通单独使用时，易产生高血钾症，故常与其他利尿剂合用，特别是常与双氢克尿噻等药连用，既能产生强而快的利尿效应，又能避免低钾的副作用。安体舒通药价较昂贵，一般不作首选药物。
6.氨苯喋啶
（1）氨苯喋啶的药物化学
氨苯喋啶（三氨喋啶，Triamterene）是一种喋啶系化合物，其纯品为黄色结晶性粉末，可溶于水，其化学结构式如下。
（2）作用特点
氨苯喋啶作用于肾脏远曲小管的上皮细胞，抑制钠的再吸收，增加钠、氯离子的排泄而产生利尿效应。氨苯喋啶对钾离子有保留作用，因而也和安体舒通一样属于留钾类利尿剂。但氨苯喋啶的作用并非通过对抗醛固醇而起作用，所以对切除肾上腺的动物使用氨苯喋啶，仍然有利尿作用。氨苯喋啶的利尿效应稍强于安体舒通，且作用较后者迅速而短暂。
氨苯喋啶口服后，在1小时内即开始利尿，4～6小时达到高峰，作用可持续12～16小时。此药及其在体内的代谢产物一般由尿中排出，24小时内约排出20%～30%，可在持续5～7天内呈递减性排出。在服用氨苯喋啶及排泄期间，尿液呈蓝色荧光，尿中钠及氯的含量均增多，但尿钾减少或不变。
（3）不良作用
氨苯喋啶的不良作用及反应较少较轻。偶见恶心，呕吐，腹泻及嗜睡，口干，皮疹等。大剂量长期使用或与安体舒通合用时，可出现高血钾。
（4）剂型及使用
氨苯喋啶（Triamterenum），片剂，50mg/片，50～100mg/次，3次/日。本药只有口服片剂，无注射针剂。氨苯喋啶一般是饭后服用，隔日或连续数日使用。此药常与双氢克尿噻合用，以便既能增强利尿效果，又能防止钾的过多丧失。
7.氨氯吡咪
氨氯吡咪（Amiloride，Amipramizide）结构式如下。
此药的利尿作用类似于氨苯喋啶，作用于肾单位的远曲小管，降低氢离子的分泌及钾钠离子的交换，使氯化钠的排出增加及钾的排出减少。口服一次剂量后，作用在4～8小时达到高峰，并可持续24小时。单独应用时作用不强，但能增强双氢克尿噻及利尿酸等利尿剂的排钠作用，并减少钾的丧失。与安体舒通同时用，仍能显示其留钾作用。
其制剂为盐酸氯吡咪，为片剂，50mg/片，50～100mg/次，3次/日。其副作用较弱，性质与氨苯喋啶相似。
8.乙酰唑胺
（1）乙酰唑胺的药物化学
乙酰唑胺（醋唑磺胺，醋氮酰胺，Acetazolamide，Diamox），为磺胺类衍生物。其纯品为白色针晶或结晶性粉末，能溶于沸水、丙酮及醇，其化学结构式如下。
（2）体内代谢过程
乙酰唑胺口服后吸收较快，在30分钟内即能影响尿的酸碱度，2小时左右在血液中的浓度达到高峰，作用可持续12小时，产生效应后以药物原形由肾小管分泌出来而从尿中排出体外，8～12小时内排出80%，24小时内基本全部排出。在体内与碳酸酐酶紧密结合，因此大剂量服药后，可残留及蓄积于含有此类酶系浓度较高的组织，如血液红细胞和肾皮质的小管细胞中。
（3）作用特点
乙酰唑胺对体内的碳酸酐酶有抑制作用，故属于碳酸酐酶抑制剂。而碳酸酐酶主要存在于肾皮质小管管壁细胞，血液红细胞，胃粘膜细胞，胰脏、眼及中枢神经系统等组织细胞中，其功能是促进碳酸的形成：
当乙酰唑胺抑制了肾小管细胞中的碳酸酐酶后，碳酸的形成减少，H+的产生亦相应减少于是使氢钠交换过程大为减慢，其结果是肾小管中碳酸氢根离子的再吸收不完全，肾脏排出大量的碱性尿，同时，钠、钾等离子的排出也大大增加而产生利尿效应。目前认为此药主要作用于肾单位的近曲小管，但并不影响髓襻升支对钠离子的再吸收，因此其利尿作用不是很强的。
（4）不良作用
此药用后反应较轻，常见的有四肢及面部麻木或刺麻感及困倦。由于大量排出碱性尿，故可导致体内的酸血症，较严重时还可引起粒性白细胞缺乏的过敏反应及肾结石，这是因代谢性酸血症降低了尿中的枸橼酸盐的排出，从而不能防止磷酸钙沉淀而造成的。
长期使用此药会产生抗药性。
（5）剂型和使用
乙酰唑胺片剂，0.25g/片，0.25～0.5g/次，1次/日或隔日1次。一般早餐后服用，利尿效果较好，有时可与汞撒利合用，以彼此矫正酸碱平衡失调的副作用。多次服用乙酰唑胺时，应注意服用钾盐，以预防血钾过低而产生的副作用。
9.二氯磺胺
二氯磺胺（二氯苯磺胺，双氯磺酰胺，Dichlorphenamide，Daranide），也是一种碳酸酐酶抑制性的利尿利。纯品为白色或近白色结晶性粉末，几乎不溶于水，但溶于乙醇和稀碱性溶液中。其化学结构式如下。
此药的利尿作用与乙酰唑胺相似。口服后1小时以内即出现利尿效应，并可维持8～9小时。其不良反应及副作用有眩晕、厌食、恶心、呕吐、嗜睡及手足麻木感，偶见皮肤过敏如荨麻疹等。如多次服用此药，易引起代谢性酸中毒和低血钾。
此药和上述的乙酰唑胺均可用于临床上治疗青光眼，而且均为常规用药。因此，要特别注意运动员在出于治疗青光眼目的时，而不适当地多服这两种药物，造成“误服”兴奋剂，引起尿检阳性，因为这两种药都是国际奥委会明令禁用的兴奋剂，是利尿药的药检对象。
10.主要合成性利尿剂作用特点的比较
（1）作用部位的比较
表15 主要合成性利尿剂作用部位比较
注：+++表示有明显或主要作用的部位；
++表示有一定作用的部位；
+表示可能作用的部位；
-表示无作用的部位。
（2）作用特点的比较
表16 主要合成性利尿剂作用特点比较
注：+表示多少或强弱的程度。