神经微丝与肌萎缩侧索硬化症

近年来对神经微丝（NF）与ALS发病关系的研究逐渐受到重视。NF在缓慢轴浆运输中起重要作用。NF在运动神经元胞体和核周体上聚集是ALS的病理特征。通过表达人类突变型SOD1的G73R G85R转基因小鼠研究显示：在临床症状或特征出现前6个月就有慢轴浆运输系统速度的减慢，但这种聚集是ALS病理过程的原因还是结果目前仍不清楚。神经元中间纤维网络大部分是由神经丝组成，有维持细胞形态和轴突口径的作用。异常的神经丝聚积是人类ALS和突变SOD1转基因鼠脊髓运动神经元的病理特点之一。有学者认为高度糖基化终产物（AGE）介导的交联反应发生在ALS的早期，AGE产物与AGE受体结合后被清除，但这一过程导致ALS产生更多的氧化应激，使AGE与NF聚集、NF相互反应或与其他细胞支架成分反应，并产生更多的AGE受体，从而形成恶性循环。Figlewic等研究发现，位于22q12.1～13.1神经微丝重链基因（NF-H）DNA有两种不同的病变。已有试验证实缺氧可导致NF的破坏致其发生聚集。研究表明，在sALS、fALS及SODG93A转基因鼠和ALS细胞模型中，神经丝轻链（Neurofilament-light，NF-L）表达的减少引起神经丝亚基化学计量的改变。突变的SOD1能直接与NF-L mRNA的3'非编码区结合，导致mRNA不稳定及降解增加。NF-L是神经丝亚基中、重链装配所必需的，因此它表达的改变可能会干扰神经丝装配及触发聚积。且AGEs还对NF具有直接的毒性作用。Lee等动物实验表明，神经微丝轻链基因（NF-L）点突变时，可复制出人类ALS的临床病理特征。另外，NF在SOD1基因突变型患者的前角细胞中也有发现，但起何种作用尚不清楚。转基因小鼠研究表明，NF-H相互作用形成无序化NF聚集在运动神经末梢发生率较高，而NF-L发生NF聚集多是在神经损伤之后，或是对炎性细胞溶解毒素的反应。NF-L的锌结合力能将野生型和突变型SOD1的锌转移，尤其是锌结合减少的突变型，从而使被SOD1催化的过氧亚硝基介导的酪氨酸硝化活性增加。通过这种方式，SOD1突变型，尤其是锌结合减少的突变型产生的ROS，可能导致神经细胞骨架紊乱。SOD1产生的ROS能攻击NF-L亚基，SOD1过氧化物酶的活性能引起二酪氨酸交联形成和NF-L亚基聚积，而被SOD1催化的过氧亚硝基的产生选择性地硝化NF-L的酪氨酸残基，从而抑制了神经丝亚基的正常装配。目前认为蛋白酪氨酸硝基化与运动神经元选择性死亡关系密切，因为运动神经元是含NF-L最丰富的神经元，NF-L与Zn2+有高亲和力，可使突变的SOD1与Zn2+的亲和力进一步降低，加重ONOO-对酪氨酸的硝化，从而选择性地使运动神经元变性死亡，这些发现表明NF在ALS过程中起着重要作用。(https://www.daowen.com)

引起ALS发生的机制还有很多，有些机制虽然有一些临床及试验研究支持，但不能全面、准确地概括ALS的整个发病机制。目前ALS尚无确切的发病机制，这也说明了ALS发病的复杂性。