Tau蛋白与肌萎缩侧索硬化症

目前认为，Tau蛋白的异常过度磷酸化是AD、ALS、PD等神经退行性疾病致病过程中的关键事件。Tau蛋白是一种微管相关蛋白，主要存在于神经元轴突中。同时还存在于少突胶质细胞和星形胶质细胞中，在这些细胞中的功能和神经元中的功能相似。人类Tau基因位于17q21染色体上，全长大约133.9kb，至少包括16个外显子。其生物学功能是诱导促进微管蛋白聚合成微管和防止微管解聚，维持微管结构的稳定性，从而维持正常神经细胞的形态结构及其功能。这种稳定性是神经细胞胞体与轴突间正常传输营养物质的基础。此外，Tau蛋白还在细胞内的信号传导、调节神经元的可塑性、细胞周期的调控上起到重要作用。其过度磷酸化后具有神经毒性目前关于翻译后修饰Tau蛋白的异常过度磷酸化的研究最为广泛。过度磷酸化的Tau蛋白堆积是神经原纤维缠结构成过程中最早期细胞骨架改变之一，可能是在细胞受到某些不良刺激后，使神经细胞进入退行性变的共同机制。研究表明，可能是蛋白激酶和磷酸化酶的调节异常导致了Tau蛋白的异常磷酸化。已经证实，不同蛋白激酶和磷酸化酶系统对Tau蛋白的过度磷酸化作用能引发Tau蛋白的结构和构型改变，进而影响它与微管蛋白结合，微管聚合能力下降。这一病理机制在Tau病中起到了重要的作用。过度磷酸化的Tau蛋白失去了其生物学功能，具有高度的聚集倾向，从而形成成对螺旋纤维细丝（Paired helical filament，PhF）、直纤维丝（SF）等聚集物，并进一步形成诸多神经退行性疾病的典型病理学表现：神经纤维缠结（NFT）。过度磷酸化的Tau蛋白不但影响Tau蛋白与微管的结合能力，而且还能影响其他微管集合蛋白与微管的结合能力，从而导致微管及细胞骨架功能紊乱，微管结构崩解，阻碍轴索的运输作用，进而导致神经元和皮质轴突的病理性改变，发生神经元退变。在ALS患者的脑病理切片研究中进一步发现，星形细胞玻璃样包涵体中有Tau蛋白聚集。在ALS转基因小鼠模型的研究中发现，在亚临床阶段即有Tau蛋白的异常聚集。而新的研究结果表明，Tau45-230对ALS的病情进展有促进作用。由于Tau蛋白是一种细胞内蛋白，因此当细胞外或脑脊液中出现多量的Tau蛋白，则可能提示皮质轴突的退化和神经元的死亡。脑脊液Tau含量仍可作为AD等神经退行性疾病的诊断和评定病情程度的一个重要指标。Tau蛋白与AD、FTD等神经退行性疾病的相关性已得到证实，但其与ALS的关系及作用机制尚不清楚。一项大规模的临床研究发现，引起额颞叶痴呆的Tau编码基因MAPT的变异与ALS并不相关，而且SOD1小鼠研究中也发现Tau蛋白的表达水平不会影响小鼠的运动功能而出现类似人类ALS样的表现。值得注意的是，虽然研究证实脑脊液中Tau蛋白含量过高提示存在诸如AD、FTD等神经退行性疾病可能，还有研究发现，伴随认知功能障碍的ALS（ALSci）的神经元和胶质细胞中存在的过度磷酸化的Tau蛋白沉积物。但在对比了散发性ALS患者和正常人群的脑脊液Tau含量后发现，两者并无显著差异。因此脑脊液Tau尚不能作为诊断ALS的标志物。由于Tau蛋白多位于大脑额叶、颞叶、海马和嗅区神经元以及外周神经的轴突内。因此Tau蛋白异常多表现为认知功能障碍。由于目前的研究结果不一致，因此Tau蛋白的异常是否与ALS或者ALS的部分特殊类型有关，尚有待进一步研究证实。在一项对两种特殊类型的ALS和PDC的研究中发现，Tau基因多态性和肌萎缩侧索硬化—帕金森痴呆叠加综合征（ALS-PDC-G）存在于西太平洋关岛查摩洛人群中的两个特别的Tau病：被命名为ALS-G的肌萎缩侧索硬化的罕见型，以及被命名为PDC-G的帕金森痴呆叠加综合征。两个疾病都以脊髓和大脑中的神经元纤维缠结为神经病理特点。由于ALS-G和PDC-G临床与病理相似，并同存在于关岛，这两类综合征可能被证实为同一种疾病即ALS的不同表现型。同时，在这两类ALS的变异型中，116507（TG）n多态性的连锁平衡分析发现两病例组中H1和H2单倍型的频率与对照组相比，并无显著差异。并且该研究后续新的研究结果发现，在纳入18例ALS/PDC的临床研究表明，在患者的星形胶质细胞中发现Tau蛋白的异常表达。SOD1突变被认为是ALS的致病因素之一，但是目前SOD1的致病机制尚不清楚。因此通过对突变SOD1导致ALS的深入研究，有可能揭示这些神经系统变性疾病的发病机制，为其治疗和预防打下理论基础。有研究证实，SOD1增强了Tau的过度磷酸化和毒性作用，从而导致果蝇模型出现比如生存期缩短、运动能力下降、更严重的神经变性等改变。而Tau（S2A）由于失去了磷酸化能力，所以对SOD1的这种作用不产生反应。因此，SOD1和Tau毒性作用之间可能存在联系，可能是ALS的致病机制之一。但是目前对这种机制的具体情况还不了解。

综上所述，Tau蛋白参与了很多的神经变性疾病的病理过程，Tau过度磷酸化增强了其毒性作用，导致微管功能障碍，最终导致细胞结构和功能障碍，进而出现凋亡。而在ALS患者的运动神经元胞浆中发现存在不溶性沉积物，有研究表明，这些沉积物不但有Tau蛋白沉积物，还有SOD1蛋白等其他蛋白的沉积。因此可以推测：Tau蛋白异常磷酸化，聚合成不溶性的蛋白质沉积，从而使得神经元死亡。需要进一步研究Tau蛋白磷酸化造成神经元损害的机制，明确其在ALS发病中是否具有普遍性，为ALS的发病机制增加新的理论基础，为该病的治疗提供新的靶点。(https://www.daowen.com)

正常情况下，细胞通过自噬清除货物以维持内稳态，自噬具有重要的保护作用，但在ALS患者、动物或细胞模型中却发现了运动神经元自噬异常。自噬异常可以表现为自噬水平下降和自噬水平过高。ALS运动神经元中自噬水平会有显著差异，这与疾病进程紧密相关。