高尔基体与肌萎缩侧索硬化症
高尔基体是广泛存在于真核生物中的呈扁担或哑铃形的单层膜状亚细胞结构，主要负责将内质网合成的蛋白质进行加工、分选并投递到细胞质膜、内体、溶酶体等部位，对于神经元的发育和正常结构功能的维持至关重要。高尔基体具有高度极性，是精细的稳态膜结构，分为顺面高尔基体网（Cis-Golgi network，CGN）、高尔基体中间囊膜（Media Golgi Stack）及反面高尔基体网（Trans-Golgi Network，TGN），主要依赖高尔基体结构蛋白、微管及微丝相关蛋白和高尔基体运输相关蛋白，这3类蛋白维护其形态结构。
大量研究证明，高尔基体碎裂是肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）运动神经元的典型病理改变之一，在fALS和sALS患者中可检测到高尔基体形态或相关蛋白表达水平发生改变，且这些改变发生在临床症状出现前。早在1990年，Mourelatos等研究发现健康对照组中高尔基体形成连续的圆形、椭圆形或不规则形状的带状结构，而ALS实验组中高尔基体碎裂成大量较小的圆形或椭圆形结构，且这种形态差异仅限于运动神经元中。定量分析结果表明，单个细胞中高尔基体结构数量增加，但总表面积减小，并且单个高尔基体表面积也减小，这都说明ALS运动神经元中高尔基体发生碎裂。6年后，Mourelatos等在针对SOD1突变的ALS转基因小鼠模型的研究中发现，ALS小鼠脊髓中神经元高尔基体碎裂开始于出生后31天，约早于临床症状60天出现，出生后104天高尔基体严重碎裂并伴随空泡产生，而SOD1 WT转基因小鼠出生后289天仍未发生高尔基体碎裂。与SOD1 WT转基因小鼠相比，SOD1突变小鼠模型脊髓运动神经元的平均表面积、细胞核表面积、高尔基表面积都显著减小，而单个神经元中高尔基体结构数量显著增加。
除了动物模型，在ALS细胞模型中也可发现高尔基体碎裂。过表达SOD1G85R和SOD1G39A的NSC-34细胞模型中出现过高尔基体碎裂。而NSC-34细胞中过表达OPTN致病突变型（p.Q398X、p.E478G、p.V295F）也可引起高尔基体碎裂和内质网应激等ALS运动神经元病理性反应。
神经元中高尔基体正常结构维持需要结构蛋白、微管相关蛋白和运输蛋白等多种因子的协调配合，故ALS患者、动物和细胞模型中观察到的不可逆高尔基体结构碎裂可能是由于维护高尔基体结构稳态的相关蛋白缺陷和异常胞内环境所触发。
高尔基体结构蛋白包括Golgin家族蛋白和GRASP家族蛋白。Golgin家族蛋白包括Golgin-45、Golgin-97、Golgin-160、GM130、Giantin等具有卷曲螺旋结构，构成高尔基体骨架。其中GM130是常用于检测高尔基体形态的标志性蛋白。高尔基体碎裂与高尔基体结构蛋白缺陷有关。ALS运动神经元中Caspase-2可剪切Grasp65、GM130、Glogin-160和Giantin等高尔基体结构蛋白，虽然Caspase-3、Caspase-7对Golgin-160也有剪切作用，但Caspase-2激活更快，剪切作用发生较早，说明高尔基体中Caspase-2激活是早期事件，其具体机制仍未明确，而ALS中高尔基体结构组分破坏会引起不可逆的高尔基体碎裂。
在多种类型细胞包括运动神经元和海马神经元中的高尔基体都处于胞质微管网络中，是非中心体微管形成部位，也称微管组织中心。Bellouze等发现神经元中高尔基体部位的微管聚合受损会导致高尔基体碎裂，因此微观及微管相关蛋白对于高尔基体结构和功能维护具有重要作用。神经元发生微管缺陷（解聚）或微管依赖的运输受损可能会引起高尔基体碎裂。早期研究提出过表达的SOD1G93A小鼠与SOD1 WT小鼠模型相比，运动神经元中高尔基体平均直径减小，与微管干扰药物秋水仙碱（Colchicine）效果相似，所以提出SOD1突变细胞中高尔基体碎裂可能起源于微观的改变。而Bellouze等的进一步研究证明了SOD1突变小鼠的运动神经元中可微管解聚蛋白Stathmin-1/2蛋白水平上升，微管解聚变稀薄，引起高尔基体碎裂。过表达的SOD1突变的NSC-34细胞中加入微管稳定药物紫杉醇（Taxol）可以减少高尔基体碎裂；敲减Stathmin-1/2可以缓解SOD1突变引起的微管不稳定和高尔基体碎裂，NSC-34细胞中过表达Stathmin-1/2也可引起高尔基体碎裂。另外ALS相关蛋白VAPB MSP区域可与微管蛋白Tubulin相互作用，致病突变VAPB P56S会减弱Tubulin的表达，影响微管生成和稳定性。
高尔基体碎裂与高尔基体运输相关蛋白及功能受损有关。正常情况下，分泌蛋白VSVG需要从内质网运输到高尔基体。Soo等在sALS患者脊髓运动神经元、SOD1G93A、转基因小鼠的皮质和脊髓运动神经元以及过表达ALS致病突变TDP-43、FUS和SOD1的Neuro2a细胞模型中都发现VSVG主要定位在内质网，囊泡运输过程受阻使其在高尔基体定位减少。突变的TDP-43和FUS主要位于内质网，影响运输通路前期分泌蛋白以及COP Ⅱ有被囊泡的出芽形成过程，而突变的SOD1主要游离于胞浆中，影响囊泡沿微管的运输及高尔基体膜融合过程。(https://www.daowen.com)
近年研究发现，TDP-43是约97%ALS患者的神经元内包涵体的特征性成分，ALS患者运动神经元中形成TDP-43胞质不溶性蛋白积聚，造成TDP-43在细胞核中正常功能缺失，抑制其对多种RNA代谢调控作用，可损伤神经元发育和突触形成等。Fujita等研究发现，高尔基体形态结构与TDP-43定位紧密相关。ALS患者中具有TDP-43阳性的胞质不溶物的脊髓运动神经元发生在高尔基体碎裂，而TDP-43仍位于细胞核的神经元中高尔基体结构形态正常，提出ALS运动神经元中TDP-43不溶性积聚与高尔基体碎裂关系密切。Tong等的研究提示了TDP-43突变或形成胞质不溶性积聚可能由于功能缺失或毒性获得引起高尔基体碎裂，但其具体机制有待深入研究。
ALS早期运动神经元中发生高尔基体分解和碎裂，这可能与ALS发病过程中运动神经元变性死亡紧密相关。研究发现，大鼠皮质神经元中过表达蛋白激酶抑制剂H89和PKI以及高尔基体结构蛋白Grasp65可抑制高尔基体碎裂，从而减少和延缓神经元死亡，且抑制线粒体或内质网相关细胞死亡通路会减弱高尔基体，这提示细胞器之间具有相互作用，高尔基体可能是神经元死亡的效应因子之一。ALS中运动神经元高尔基体碎裂可能伴有功能缺失，抑制高尔基体对蛋白质和脂质的分类、加工和运输，使轴突和树突形态结构受损，并可能在一定程度或某种情况下引起轴突内紊乱、自噬功能障碍或凋亡等神经元变性死亡。
轴突内稳态对于维持神经细胞正常形态和功能至关重要，而ALS神经元轴突运输缺陷，轴突从远端向近端的逆行死亡或逐渐变性与运动神经元受损紧密相关。研究发现，SOD1突变的ALS小鼠模型中，快速易疲劳神经元具有更长的轴突和更高的代谢需求，最易发生轴突变性，且远端轴突病变和神经肌肉接头去神经支配发生在临床症状之前。而神经元中胞体和外驻高尔基体可分泌运输轴突膜蛋白，调控轴突的行程。海马神经元加入Brefeldin A促使高尔基体碎裂后会减弱突触电活动（Synaptic Potentiation）和突触后膜上AMPA受体的表达以及轴突生长，故高尔基体可调控轴突内稳态，高尔基体碎裂可能使蛋白和脂质向远端轴突运输受损而使轴突变性损伤。Van Dis等证明ALS小鼠模型运动神经元的胞体和树突中高尔基体碎裂伴随胞内运输缺陷，且早于轴突回缩和肌肉去神经支配现象。所以ALS早期运动神经元中高尔基体结构碎裂引起蛋白分泌以及高尔基体相关蛋白功能障碍可能是触发轴突内紊乱，引起运动神经元变性的重要原因。
自噬是细胞降解错误折叠蛋白质和受损细胞等的重要方式，以维持细胞正常生命活动。自噬发生时首先形成双层膜泡，膜泡扩张形成自噬小体后可吞噬受损的蛋白、细胞器或病原体，并与溶酶体结合后将物质降解。自噬过程中自噬体膜成分主要来源于内质网，而高尔基体可运输自噬体膜成分，主要促进膜的延伸扩张。自噬早期阶段，自噬相关蛋白LC3结合到反面高尔基体膜网络，随后脱离形成LC3阳性囊泡参与自噬过程。衔接蛋白AP1介导反面高尔基体网格蛋白消泡形成，可通过调控LC3提供膜来源，且反面高尔基体上的Beclin 1也可进一步招募自噬小体合成所需要的其他自噬相关蛋白。反面高尔基体还可识别并分类溶酶体酶，调控溶酶体形成，进一步证明高尔基体可调控自噬，膜高尔基体可调控自噬小体形成，ALS中运动神经元自噬缺陷可能是由于高尔基体结构和功能异常引起的。但也有研究者发现高尔基体碎裂可能会增强自噬。Takahashi等发现Hela细胞在饥饿诱导的自噬条件下，高尔基体碎片会增加自噬体生物合成。这提示运动神经元中高尔基体碎裂可能引起自噬功能过高或过低有关，具体相关性则需要更深入的研究。
有研究发现，ALS中高尔基体碎裂通常早于细胞凋亡，所以高尔基体碎裂可能是触发运动神经元凋亡因素之一。运动神经元中高尔基体可感受和传导压力信号，产生应激反应，当压力持续存在时，高尔基体结构和定位异常改变，使其功能障碍，可减弱神经酰胺运输和鞘磷脂等的合成，改变膜性质，还可促进内质网合成的脂质神经节苷脂GD3等转运到高尔基体后再到线粒体，改变线粒体膜通透性而诱导细胞凋亡。此外，高尔基体具有多种凋亡相关蛋白：Caspase蛋白家族中主要凋亡起始者Caspase-2位于高尔基体，其对高尔基体碎裂和细胞凋亡信号有关键作用；凋亡抑制蛋白Apollon/BRUCE位于高尔基体，可负调控Caspase-2的激活；细胞死亡受体如肿瘤坏死因子受体1（Tumor Necrosis Factor Receptor-1，TNFR1）和Fas定位于稳定状态的高尔基体，还有部分Hippi（Hip-1 Protein Interactor）位于高尔基体，Hippi与游离的Hip相互作用可激活Caspase-8而引起神经元凋亡，这提示高尔基体可感知凋亡信号，但凋亡信号是否来自高尔基体的裂解仍未有确切定论。研究发现，Hela细胞中过表达Caspase抵抗的未剪切的突变Golgin-160会延缓内质网应激或死亡受体通路引起的凋亡，但突变Golgin-160抗凋亡作用并不是主要依赖于对高尔基体分裂的抑制，而是因其在凋亡通路早期对Caspase活化有抑制作用。此外，活化的Caspase-3可以剪切p115蛋白引起高尔基体碎裂，而且产生p115C末端片段可在细胞核中积累，进一步诱导凋亡，可能形成恶性循环。因此，ALS中运动神经元高尔基体碎裂与细胞凋亡的因果关系复杂，需要进一步深入研究。
高尔基体是细胞内蛋白质合成加工的最终场所和物质运输的重要交通枢纽，对于神经元结构、功能的形成和维护有重要作用。ALS运动神经元中发生高尔基体结构蛋白缺陷、微管解聚、早期分泌途径受阻及TDP-43胞质不溶性积聚等可能引起高尔基体结构分解碎裂，是ALS显著病理特征之一。且高尔基体碎裂可使运动神经元轴突紊乱、自噬障碍等，但高尔基体碎裂与运动神经元变性死亡的因果关系仍未有确切结论。