八、研究进展
（一）关于PD的历史
1817年，英国内科医生James Parkinson首次对帕金森病进行描述，他发现有一种病，得病的人均表现为静止性震颤，运动迟缓，肌强直，姿势步态障碍。他将这种病称为“震颤麻痹”。后来大家为了纪念他，以他的名字命名了这种疾病，叫作帕金森病。从发现帕金森病到现在为止已经有200余年的历史。200年间，人们对帕金森病的研究没有停止过。
（二）非运动症状研究进展
帕金森病的临床表现，除了以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍为主要特征外，非运动症状也是重要的临床征象。非运动症状主要包括嗅觉减退、睡眠障碍、认知障碍、疼痛、流涎、便秘等。近年来的国内外调研发现，帕金森病患者的非运动症状在日常生活中比运动症状影响还要大，已经严重影响患者的生活品质。
1.嗅觉减退
在帕金森病患者中有高达90%的概率会出现嗅觉减退，这也是帕金森病患者运动症状的潜在临床指标。国际运动障碍学会（MDS）从2015年开始将嗅觉减退纳入帕金森病诊断标准。有研究显示，帕金森病患者出现嗅觉障碍与吸烟史、睡眠质量及情绪障碍有关，其中吸烟史与高质量睡眠是保护因素，而情绪障碍中感情淡漠是最危险因素。
2.睡眠障碍
睡眠障碍分为失眠、异态睡眠（包括不安腿综合征、快眼动睡眠行为异常等）和觉醒障碍（包括日间过度嗜睡等）等类型。
目前，有关帕金森病患者睡眠障碍的发生机制还不清楚，暂时还没有权威的解剖生化机制解释。多巴胺能神经元分泌DA与纹状体和连接丘脑的轴突联系，来调节睡眠觉醒周期。多巴胺能神经元的死亡会严重影响到“睡眠-觉醒”的周期节律。日间过度嗜睡的产生与中脑边缘多巴胺能系统的神经退变有关，使参与上行网状激活系统的神经递质，如5-HT、DA、乙酰胆碱减少，从而诱发疾病。有证据表明，位于下橄榄核“REM-ON”细胞的数量是维持快速眼动睡眠和肌肉松弛的重要因素，这些细胞的慢性损伤可能导致患者出现快速眼动睡眠行为障碍。
3.认知障碍
2007年帕金森病认知功能障碍的诊断标准将其划分为帕金森病轻度认知功能障碍（PD-MCI）和帕金森病痴呆（PDD）。帕金森病认知障碍在临床上的主要表现为记忆力下降、回忆功能受损、执行功能下降和视空间功能障碍。
帕金森病认知功能障碍的发生机制尚未完全明确，目前以多巴胺能和胆碱能神经元损伤说法居多，也有学者认为边缘系统和皮层路易体病理性改变会导致认知功能障碍发生。目前研究显示，帕金森病的认知功能障碍在病理上可能存在2种亚型，即后皮层型和额叶皮质下型，其中前者可能与非胆碱能神经元丧失有关，而后者与胆碱能神经元丧失有关。同时Christopher等在2013年发现脑组织乙酰胆碱和黑质纹状体多巴胺耗竭都会导致帕金森病患者认知功能下降。
4.疼痛
帕金森病的疼痛出现在身体的不同位置，Ford's分类，将疼痛分为：肌肉骨骼痛、神经根/神经性痛、肌张力障碍相关疼痛、静坐不能/疼痛和帕金森中枢痛。目前，关于帕金森病疼痛的机制尚未明确，中枢神经系统及周围神经系统可能都有参与。
5.流涎
流涎包括多涎和垂涎，多涎是指唾液分泌过多，在口腔内积聚。多涎严重时会发展成垂涎。帕金森病流涎的发病机制目前尚未完全明确。研究表明，可能与以下3点有关：唾液分泌量、维持唾液于口中的能力障碍（面部表情缺失和异常屈曲姿势）以及唾液清除能力下降（口咽部吞咽困难、舌肌运动迟缓、食管上段运动障碍）。
6.抑郁
帕金森病患者多见抑郁，表现形式主要有轻度或中度抑郁、负罪感、失败感，并且经常会出现自杀想法。有研究显示患者抑郁的发生率为48.12%。抑郁与病程、H-Y分级（评估运动障碍程度）、睡眠、生活质量呈正相关；与起病年龄及认知程度呈负相关；与性别、文化程度无明显相关性。
7.便秘和尿路症状
帕金森病患者便秘可能与肠神经系统的相关神经退变有关。也可能与α-突触核蛋白在肠神经系统和迷走神经背核的异常堆积及肠肌间多巴胺神经元的丢失有关。
尿路症状，包括尿路梗阻症状和尿路刺激症状，前者主要包括尿流慢、尿等待、尿流细、尿不尽等，后者包括夜尿增多、尿急、尿频、尿失禁等。帕金森病患者的下尿路功能障碍机制比较复杂，目前研究认为，由于帕金森病患者基底神经节病变，干扰了脑桥排尿中心的功能。帕金森病患者尿路症状也可能是由谷氨酸及多巴胺通路改变导致的。
（三）帕金森病并发症研究进展
症状波动是帕金森病并发症中最常见的临床表现，例如患者会震颤、起坐困难、冻僵等。除了帕金森病症状的表现之外，还有很多发生症状波动的患者会发生“关”期肌张力障碍的现象，例如痛性足痉挛等。
异动症也是一种常见的帕金森病并发症，其常见的临床表现有刻板样、肌阵挛样、舞蹈样等，这些动作如果过分激烈容易导致患者残疾。异动症中最常见的临床表现还有剂峰异动症，其主要表现有以下几点：患者头部、四肢躯干等呈现刻板样、肌阵挛样、舞蹈样等。有研究表明，还有15%的患者在开始治疗时和治疗结束时会出现双向异动症。还有一种非常少见反复行为，呈现在生活习惯上一些，比方说一些习惯性的动作，可能要用很大的力气以及很大的注意力才能进行，如刷牙、刮胡子、洗脸、扣纽扣的动作。
帕金森病患者大多数是因为身体震颤而被确诊，而帕金森病和原发性震颤都是神经运动性病变。两者对比来看帕金森病的症状潜伏期较短，为6～12个月，原发性震颤的症状潜伏期往往是几年的时间。除此之外原发性震颤多见家族遗传，而帕金森病发病也有家族基因遗传的因素，但是相比较来说较为少见。两种疾病震颤的频率也不同，帕金森病是3～6Hz，原发性震颤是6～12Hz。从运动形态上来看，帕金森病患者呈卷曲状，原发性震颤呈伸区状。帕金森病的震颤多发生在身体的上肢、下肢、下颌和嘴唇，而原发性震颤发生在身体的上肢、头以及声音。两者在仪态上存在明显的区别，帕金森病对走路的步态影响比较大，大多患者的面部表情呆板、神情淡漠，但是原发性震颤并没有受到影响。
（四）关于帕金森病治疗方法的研究进展
随着科学科技的进步，人们对于帕金森病治疗的方法也在不断完善。目前，治疗大多分为4个阶段。
（1）物理治疗和锻炼。在帕金森病的早期，疾病对患者的日常生活影响没有明显影响时，适当的物理治疗和身体锻炼对维持身体功能和日常生活有积极影响。
（2）当身体状态和日常生活受到疾病影响出现明显问题时，应及时进行药物治疗。药物治疗通过阻断多巴胺受体、增加脑组织中多巴胺浓度来改善症状、增强活动功能等。治疗剂量逐渐增加，直至控制症状。常用的药物是左旋多巴和卡比多巴的混合剂。卡比多巴具有较强的外周多巴脱羧酶抑制剂，不易透过血脑屏障，与左旋多巴合用时，仅抑制外周多巴脱羧酶的活性，减少多巴胺在外周组织的生成，减轻其外周不良反应，进而使进入中枢的左旋多巴增多，提高脑内多巴胺的浓度，增强左旋多巴的疗效。
（3）药物治疗后期，大多患者会采用无创性非药物治疗。近期有研究表明，可以利用聚焦超声的热消融原理来治疗帕金森病，并且经过证实，实验取得明显效果。患者在接受聚焦超声治疗后，半小时内肢体震颤改善，症状改善后配伍药物治疗逐渐减量。
（4）帕金森病后期可进行手术治疗。常用的是深部脑刺激术（DBS）和正在开展的无创手术磁波刀。DBS这种手术往往在患者不能耐受药物治疗或长期使用药物后产生耐受无效时进行。将设备中含电极的部分插入下丘脑核或苍白球。DBS有创手术，手术效果对不同的患者效果不同。患者手术后常伴有神经精神创伤以及语言认识障碍等。
聚焦超声刀（也称磁波刀）。聚焦超声刀作为无创精准医疗的一项新技术，融合了磁共振高分辨成像的精准定位、活体实时测温技术及高强度聚焦超声技术。在磁共振引导下利用聚集超声克服热效应对颅骨和脑的影响情形下，对大脑黑质的变性神经元产生作用，破坏疾病对多巴胺释放的抑制，以达到精准的毁损及治疗目的。(https://www.daowen.com)
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（谷丽艳）