阿尔茨海默病神经病理学改变

阿尔茨海默病脑内的老年斑有两种形式：神经炎性斑块，以不溶性Aβ在细胞外沉积为核心，周围为变性神经元、失营养状态的神经突、活化的星形胶质细胞和小胶质细胞；弥散斑块，细胞外有不定型Aβ沉积，但缺乏变性神经元、神经突和激活的神经胶质细胞。(https://www.daowen.com)

阿尔茨海默病发病的确切原因仍然不清楚，其病因与多种因素有关，发病机制十分复杂，如内外环境因素、基因变异、氧化应激、蛋白质异常修饰及沉积、神经营养突触可塑性改变、离子通道、能量代谢紊乱等等。阿尔茨海默病的主要神经病理特征主要包括细胞外存在大量的以β-淀粉样蛋白（β-amyloidprotein，A β）为核心和变性细胞碎片构成的老年斑，形成的老年斑可沉积于脑内的脑实质及脑血管中。Aβ是淀粉样前体蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）的裂解产物，在脑内APP代谢主要有两条途径，其一是Aβ生成途径，其二是非Aβ生成途径。其中非Aβ生成途径是在α位点α-分泌酶将APP水解成sAPP α和C83两个片段，C83接着被γ-分泌酶生成P3片段，这一途径并没有Aβ的形成；另一条途径是APP被β-和γ-分泌酶连续裂解，产生难溶的Aβ1-40及A β 1-42，进而聚集形成老年斑，老年斑具有神经毒性，可使周围的神经元死亡。几乎在所有AD患者的脑中均发现了Aβ的沉积和老年斑块的形成，而且，在与学习记忆相关的关键区域，斑块的数量直接与脑功能损害程度成正比，最终导致了痴呆的临床阶段。正常情况下，Aβ具有重要的生理功能，是维持神经功能不可缺少的多肽，是各种细胞APP加工的正常产物。中枢神经系统中，神经元、神经胶质细胞和内皮细胞均能表达APP，正常大脑内Aβ的产生和降解可保持平衡，并能维持Aβ的可溶性。Aβ在细胞内产生，但最终被分泌至细胞外，在特定的病理情况下沉积形成斑块，其中Aβ的一级结构改变是易沉积的主要因素，纤维状的Aβ是老年斑的主要成分，这种状态下的Aβ存在毒性作用，它对神经元的直接毒性作用可能是阿尔茨海默病病变的重要的机制之一。研究表明，Aβ可以通过氧化应激作用、参与炎症免疫作用、破坏细胞离子平衡以及线粒体功能紊乱等多种机制引发神经元发生凋亡或坏死。因此，减少A β生成、抑制Aβ聚集以及降低Aβ毒性作用是治疗AD重点研究方向。细胞内神经原纤维缠结（Neuro Fibrillary Tangles，NFTs）的形成。NFTs的主要成分是过度磷酸化和聚集的微管相关Tau蛋白。正常情况下，人类编码Tau蛋白的基因MAPT定位在第17号染色体长臂上，长度在100kbp以上，包含15个外显子。生理条件下，Tau蛋白高度可溶并且几乎没有聚集的倾向，其结构类似于“回形针”形状，其中C端、N端与重复结构域相互靠近，通过重复7个PXXP结构单元的脯氨酸富集区相互连接并与神经元微管结合促进微管的组装和稳定，还可以与多种蛋白相互作用行使神经元的正常轴浆运输、维持突触可塑性及神经元的活性等功能。Tau作为微管相关蛋白，可经过广泛翻译后修饰，包括20多个不同表位的磷酸化位点，其中大多数是苏氨酸（pThr）或丝氨酸（pSer）。研究表明，Tau蛋白磷酸化与多种蛋白激酶的激活密切相关，如糖原合酶激酶-3β（Glycogen Synthase Kinase3β，GSK-3β）、细胞周期依赖性蛋白激酶-5（Cyclin-Dependent Kinase5，CDK5）、中性钙蛋白酶（Calpain）、细胞外信号调节蛋白激酶（Extracellularsignal-Regulated Kinases，ERKs）、c-Jun氨基末端激酶（JunN-terminalkinases，JNK）、p38丝裂原活化蛋白激酶（p38mitogen-activatedproteinkinases，p38）和蛋白磷酸酯酶2A（proteinphosphatase2A，PP2A）等。研究显示，Tau蛋白过度磷酸化是阿尔茨海默病发展中最早的事件之一，磷酸化程度反映了蛋白激酶和磷酸酶的异常活性。Tau蛋白过度磷酸化后丧失与微管结合和稳定微管的作用，微管系统随之解体，轴浆转运衰退，轴突退化丢失，聚集形成成对的螺旋丝，最后形成不溶的神经元纤维缠结，神经元变性死亡。在Tau转基因小鼠脑内，Tau蛋白影响驱动蛋白和动力蛋白沿着轴突的运动，并抑制高尔基体来源的囊泡向轴突的运输，从而携带淀粉样前体蛋白（APP）的囊泡保留在细胞体内，增强毒性Aβ的产生。此外，Tau蛋白异常磷酸化形成神经原纤维缠结会促进活性氧（ROS）产生，而活性氧进一步引起炎症反应发生，间接影响神经元突触的正常功能并介导阿尔茨海默病早期的学习记忆损伤。研究显示，在阿尔茨海默病的发病过程中，神经元内Tau蛋白磷酸化水平与患者的行为学改变程度成正比例关系。过度磷酸化的Tau蛋白丧失了稳定神经骨架微管蛋白的作用，从而导致神经原纤维缠结形成，进而影响轴突运输并导致突触功能异常和神经退行性变，这一途径可以引起神经元的死亡。此外，Tau蛋白过度磷酸化与Aβ沉积之间也有着密切的联系。Aβ老年斑沉积可诱导的神经毒性，而磷酸化的Tau蛋白参与这一过程的发生；同时，Aβ也可以提高Tau蛋白某些位点的磷酸化水平，进而促进Tau聚集成PHF样纤维丝。文献证实，在体内或体外的实验中，Aβ寡聚物均可促进Tau蛋白在各磷酸化位点的过度磷酸化；对AD患者的尸检脑片进行观察，结果发现，Aβ沉积可能在AD患者大脑神经元内Tau蛋白磷酸化水平明显升高这一过程中起到关键性作用。以上文献报道提示，Tau蛋白磷酸化与去磷酸化的失衡可能是引起阿尔茨海默病的重要原因之一，降低Tau蛋白的磷酸化水平能够保护由Aβ诱导的神经毒性。