病因及发病机制
亨廷顿病的病因及发病机制尚不明确，很多研究者发现亨廷顿病与可溶性mHtt蛋白、线粒体缺陷、内质网应激、少突胶质细胞、Pin1等存在密切关系，现分述总结如下。
（一）亨廷顿病与突变HTT蛋白
不同中枢神经系统退行性疾病在大脑的病变区域不同，亨廷顿病主要发生在纹状体。纹状体中存在很多神经元，其中有表达多巴胺二型受体（D2）的中间多棘神经元（Medium Spiny Neuron），研究发现亨廷顿病患者存在脑区特异性，即这种神经元在患者中出现最早死亡。
亨廷顿病脑区特异性的产生主要有两类可能的机制。亨廷顿病在细胞及神经环路层面的机制，目前部分研究认为亨廷顿病出现脑区特异性的机制在于纹状体神经元会部分高表达某些特异基因，比如纹状体富集高表达的小G蛋白Rhes，从而使得这类神经元对突变HTT蛋白毒性敏感性大幅度增加，或者直接放大突变HTT蛋白的神经毒性，比如通过增加突变HTT蛋白的苏木素化（SUMOylation）增加其毒性，最终致使这些神经元发生退行性病变而死亡。已有研究发现，纹状体富集的孤儿G蛋白偶联受体GPR52可以特异性增加纹状体突变HTT蛋白的水平，导致纹状体神经元的特异性死亡。这个机制也被称为细胞自主性机制。
另一类可能的机制是非细胞自主性机制（non-cell autonomous），即纹状体神经元接收了其他类型细胞传递的信号而特异性死亡。遗传学发现如果特异性关闭BAC亨廷顿病小鼠模型纹状体突变HTT蛋白的表达，亨廷顿病只有很微弱的改善，相关表型依然存在；而如果特异性关闭突变HTT蛋白在该模型皮层的表达，则会几乎完全改善各种亨廷顿病的相关表型（主要体现在神经功能方面）。提示皮层到纹状体的神经环路投射可能参与到亨廷顿病的脑区特异性的发生中，也有研究表明，BDNF分泌可能也对亨廷顿病的脑区特异性有重要贡献。所以亨廷顿病的脑区特异性的产生是细胞自主性机制和非细胞自主性机制的协同作用的结果。
1.突变HTT蛋白的研究进展
亨廷顿病是一种单基因显性遗传病，突变基因是HTT基因序列。通常由单基因突变引起的疾病可以分为功能丧失和功能获得两种，转基因小鼠遗传学模型实验表明，亨廷顿病属于功能获得型。敲除HTT基因不能引起类似的亨廷顿病表型，可致小鼠胚胎死亡，但并不引起神经特异性病变坏死。而在保留原有野生型HTT基因表达的情况下，表达突变型HTT基因的转基因小鼠，例如BAC及YAC128模型，会引起亨廷顿病相关表型，提示其为功能获得单基因突变遗传病。近年来，针对条件敲除野生型HTT基因的研究表明，野生型HTT的敲除也参与疾病的发生发展，可能是通过诱导细胞死亡，比如选择性自噬等引起细胞毒性，但大部分证据依然指向亨廷顿病是功能获得型疾病。
目前，绝大部分证据表明，突变HTT蛋白是亨廷顿病产生的主要源头，因变异HTT基因表达的突变HTT蛋白具有一定神经毒性。尽管近年来发现了部分可能与亨廷顿病产生及发展相关的新源头，比如具有相应GUC重复序列的HTT变异基因表达的RNA，可能通过相变（Phasetransition）等机制引起细胞毒性；或者可能通过重复序列非ATG起始的翻译（RAN-translation）产生其他具有氨基酸重复的蛋白，比如具有polyAla、polySer、polyLeu和polyCys的蛋白，而这些蛋白的表达可能也会引起细胞毒性，参与疾病的发生。但这一假说目前还缺乏可靠的功能性证据。BAC亨廷顿病小鼠模型中表达的突变型HTT基因用CAA取代了CAG重复序列中近一半的CAG序列，虽然阻止了RAN-translation产物以及含有过长GUC重复序列的RNA产物的生成，但该模型依然表现出明显的亨廷顿病类似表型，并且发病的相对时间与亨廷顿病患者相似，这证明了mHTT蛋白可能是导致亨廷顿病的主要原因。
因此，亨廷顿病的病理机制研究的核心是引起突变HTT蛋白神经毒性的原因。经过对比野生型HTT与突变HTT蛋白发现，区别在于突变HTT蛋白靠近N端的多聚谷氨酰胺重复（polyQ）比野生型HTT长，两者氨基酸序列几乎相同，也提示引起突变HTT蛋白神经毒性的核心可能是其过长的polyQ。
近年来，医学家们对过长polyQ的研究取得重大突破，认为过长polyQ引起神经毒性的关键可能是其蛋白可溶性的变化。突变HTT蛋白可形成不溶性的蛋白聚集体，而过长的polyQ将大大增加不溶性的蛋白聚集体的发生率。其次，可溶性突变HTT蛋白会引起细胞毒性，如内质网应激、线粒体自噬、氧化应激等反应，并且与多个转录因子存在相互作用。在亨廷顿患者类干细胞分化神经元模型的研究中发现，亨廷顿病神经元的死亡与可溶性突变HTT蛋白的水平显著相关。综上，可溶性突变HTT蛋白可能是产生细胞毒性最终导致亨廷顿病的主要蛋白，而可溶性突变HTT蛋白中过长的polyQ可能是产生细胞毒性的结构基础。
对于polyQ的结构目前有多种假说，比较公认的是其中两种。一种认为polyQ的结构中本身具有一定的内在毒性，尤其是其长链结构单元。那就意味着线性排列的长链结构单元越长越复杂，则polyQ的细胞毒性越强，突变HTT蛋白的内在毒性逐渐累积即可导致疾病的发生，这种假说也成为线性格栅模型。另一种则是认为只有当polyQ的长度达到一定阈值的时候，会出现新的构像单元，如线性格栅模型中的线性排列的长链结构单元，而这种新的构像单元是导致polyQ神经毒性的关键。这种假说被称为毒性构象浮现模型。毒性构象浮现模型假说并没有否认线性格栅模型假说，其实是线性格栅模型的延伸，在线性格栅模型的基础上，推测polyQ真正具有毒性的浮现构像长链结构。
两种假说的不同点在于争议突变HTT蛋白中过长的polyQ是否存在构象的多态性。生物学家们曾经尝试对突变HTT蛋白的生物学结构进行解析，虽然取得可喜的成绩，但是关键环节包含polyQ序列在内的N端结构依然无法解析。可溶性差以及构象的不稳定等原因，基于突变HTT蛋白及其结合蛋白复合物的可能构象基础还需要进一步深入的结构生物学研究。亨廷顿病神经元中，突变HTT蛋白的降解速率与其内在神经毒性呈非常显著的负相关，即突变HTT蛋白降解越慢，其毒性越大。而如果相同细胞的同一蛋白有着不同的降解速率，意味着该蛋白存在不同的构象，从侧面证实polyQ存在构象的多态性，并且其中降解速率较慢的构象可能具有更高的内在神经毒性。基于点击化学和均相时间分辨荧光，通过CH-chase的蛋白降解速率测量方法，发现polyQ抗体3B5H10所识别的突变HTT蛋白构象的降解速率明显低于其他polyQ抗体所识别的构象的降解速率，也证明了不同polyQ构象类型的存在。进一步的机制研究发现，亨廷顿病患者大脑组织和细胞中，polyQ的这一构象的赖氨酸63型泛素化几乎缺失，使得选择性自噬接头蛋白p62无法识别，也就无法被选择性自噬降解，从而降解速率减缓，导致较高毒性。因此，突变HTT蛋白中过长的polyQ构象存在多态性，导致构象依赖的不同的降解速率，产生了降解较慢的毒性构象，进而可能产生细胞毒性，导致疾病发生。
很多中枢神经系统退行性疾病的蛋白水平以及症状严重程度都会随着时间不断增加。除此之外，亨廷顿病的发病年龄与突变HTT蛋白的polyQ长度，也就是变异HTT基因的CAG重复数呈显著的负相关。CAG重复数越大，引起特定转录组功能模块变化的速度越快，发病越早。目前对HTT蛋白的了解还是冰山一角，HTT是一个拥有3144个氨基酸的巨大蛋白，还没有已知明确功能的结构域。突变HTT蛋白如何通过其下游分子信号通路导致细胞毒性的产生尚不明确。目前已知HTT有多个富集HEAT重复基序的区域，提示HTT可能通过与很多其他蛋白相互作用发挥功能，类似于支架蛋白（Scaffold proteins）。突变HTT蛋白可能由于结合了新的蛋白，比如已证实通过脑源性神经生长因子（BDNF）等，影响亨廷顿病HTT蛋白互作组（Interactome）的作用，改变相应转录表达谱（Transcriptome），或者失去了部分应有的结合蛋白，间接影响细胞内重要过程，线粒体功能的调节、钙信号转导、氧化应激过程、蛋白运输转运、氨基酸代谢过程、凋亡分子信号通路、半胱氨酸合成通路等多种复杂机制引起神经功能异常或退行性病变，从而导致疾病。最近的研究揭示了突变HTT蛋白可以通过增加下游激酶HIPK3的表达以及激酶MAPK11的活性，正向调控其本身的水平，从而对自身水平形成正反馈调控，解释了突变HTT蛋白随时间积累的可能分子机制。这可能为突变HTT蛋白随时间积累聚集以及亨廷顿病疾病症状的进行性发展提供了可能的解释。
2.针对突变HTT蛋白水平的治疗
亨廷顿病的突变基因为HTT基因序列，突变HTT基因产生的蛋白具有一定神经毒性，从而导致疾病的发生，所以针对突变HTT蛋白的治疗日渐凸显。但由于突变HTT蛋白与野生型HTT蛋白序列高度相似，HTT在发育期较为关键，降低HTT的方法会造成野生型HTT水平的下降，影响野生型HTT调节相应的生理功能。研究证实HTT基因是胚胎发育的必需基因，如完全敲除会导致胚胎死亡。而小鼠模型及猴模型中的数据表明，降低50%相对可以承受。在较成熟的受试对象中完全敲除HTT则未引起明显的有害作用，在成年动物中降低近70%的HTT蛋白没有引起可检测到的有害作用。所以提示应在一定安全范围内降低HTT水平。并且目前已有临床试验，针对亨廷顿患者进行靶向突变HTT蛋白和野生型HTT的ASO的给药。结果显示，ASO有效降低了患者脑内突变HTT蛋白及野生型HTT，并且给予最高浓度ASO仍然安全，而HTT的总体降低程度与运动能力的改善具有统计学显著的相关性。所以即使是同时降低突变HTT蛋白与野生型HTT水平，也可以对亨廷顿病产生治疗作用。
相比降低HTTmRNA水平，靶向降低HTT蛋白水平更有可能通过小分子药物实现，这可能是其最大的优势，从而解决靶向RNA的给药。例如，研究发现GPR52基因表达的G蛋白偶联受体被认为具有一定的制药潜力。通过针对GPR52活性的化合物筛选得到的小分子拮抗剂，可以有效降低突变HTT蛋白水平。也可进行遗传学筛选及反筛选所有可能特异性调控突变HTT蛋白水平的潜在靶标基因，以期获得特异性地降低突变HTT蛋白水平的药靶及小分子药物，目前已筛选出NUB1、GPR52等。这些基因都可以通过各种不同的分子信号通路机制调控突变HTT蛋白水平，而靶向这些基因所表达蛋白的小分子药物，则有可能为亨廷顿病的药物治疗打开新窗口。
除此之外，研究者们还在寻求降低突变HTT蛋白的新突破口。从分子生物学角度，突变HTT蛋白有很多种降解方式，比如自噬。提示如果小分子药物增加自噬功能可以有效降低突变HTT蛋白，以改善亨廷顿病相关表型。但是由于自噬本身参与到多种机体病理生理功能调节，介导多种生物分子及细胞器的降解，从细胞的存活增长到炎症肿瘤，如果直接进行靶向增强产生的非特异性影响较大，可行性及安全性上仍需要进一步研究。针对HTT蛋白翻译后修饰的研究表明，增加HTT蛋白13及16位丝氨酸的磷酸化水平，或者赖氨酸的乙酰化程度，可以显著增加突变HTT蛋白的降解从而降低其水平，为更特异性地靶向HTT并降低其水平提供了可能。
目前，针对突变HTT蛋白水平的治疗方法还处于研发阶段，比如靶向HTTDNA、靶向HTTmRNA及靶向HTT蛋白。已有遗传学筛选研究多个有效降低HTT水平的药靶基因，利用小分子药物靶向这些基因可以有效改善亨廷顿病相关表型。在亨廷顿转基因小鼠模型中诱导表达突变HTT蛋白的N端片段可以诱导亨廷顿病相关表型的产生，使用shRNA或siRNA敲低HTT可以有效改善亨廷顿病相关表型，ASO抑制HTTmRNA的翻译，也可以有效并持久地改善亨廷顿病相关表型。CRISPR技术等基因编辑技术，可以用于敲除HTT基因，以降低突变HTT蛋白，CRISPR潜在的脱靶效应、安全性、可行性等方面还需要进一步临床试验。靶向RNA的方法主要有两种，一种是通过ASO降低HTTmRNA水平并减少其翻译，另一种是通过RNA干扰利用siRNA和shRNA降低HTTmRNA水平。目前ASO已顺利进入临床试验阶段，如前文所述可以有效降低突变HTT蛋白水平，进一步试验能否改善亨廷顿病相关表型。但ASO临床试验也遇到许多难题，诸如硬膜外泵的给药方式，很多患者无法耐受，但对于RNA类大分子给药方式的改良还需要进一步研究。siRNA和shRNA降低HTTmRNA水平还在动物模型基础研究阶段。
针对突变HTT蛋白水平的治疗，比如降低HTTmRNA水平的小分子化合物也具有一定发展前景。研究发现，激酶MAPK11可以正向调控HTTmRNA的稳定性，因此利用小分子阻断剂靶向阻断MAPK11有可能成为降低HTTmRNA水平的新策略。还有靶向HTTDNA的技术，使用点突变失活的锌指核酸剪切酶（ZFN）结合至HTT启动子区域，起到抑制HTT基因表达的效果。
综上所述，自亨廷顿病致病基因HTT发现以来，亨廷顿病的脑区特异性机制、下游分子以及细胞/脑区层面发病机制、亨廷顿病产生的遗传学机制、生化机制以及下游分子机制等研究均有重要突破。针对性突变HTT蛋白的靶向治疗能够填补目前亨廷顿病标本兼治的空白。
（二）亨廷顿病与线粒体缺陷
线粒体参与细胞内多种生命活动，如细胞凋亡、ATP能量产生以及ROS活性氧生成等。如果线粒体受损则其调控的功能也会出现异常。已有研究发现，亨廷顿患者脑切片中线粒体超微结构和形态异常，提示出现线粒体缺陷。QA处理受试对象后发现纹状体线粒体嵴的结构发生了改变。除此之外，有研究表明，线粒体结构形态的改变和线粒体嵴重构甚至与细胞凋亡是相关的，凋亡刺激也会引起线粒体片段化。在亨廷顿病转基因大鼠模型神经元中也发现了线粒体片段化现象，亨廷顿病患者成纤维细胞中线粒体缺陷都提示线粒体的形态变化在亨廷顿病病理机制中发挥着重要作用。
研究发现DRP1（Dynamin-1-like protein）在亨廷顿病发生发展及线粒体损伤过程发挥关键作用。随着病情发生发展，亨廷顿病患者脑组织分析中的DRP1和Fis1（Mitochondrial Fission 1）表达水平上升，而线粒体促融合蛋白表达降低。钙调神经磷酸酶（Calcineurin）可以促进DRP1线粒体转位，抑制钙调神经磷酸酶的活性，改善亨廷顿病细胞中线粒体碎裂。并且发现亨廷顿病细胞线粒体嵴超微结构缺陷严重程度与患者的基因型具有一定相关性，在突变的纯合子基因型中线粒体嵴超微结构缺陷更严重。利用DRP1在线粒体结构和亨廷顿病神经元死亡之间的关系，可以改善线粒体的形态结构损伤，比如通过过表达OPA1（Dynamin-like 120 kDa Protein）或抑制calcineurin-DRP1途径保护由于凋亡刺激引起的亨廷顿病线粒体嵴排列紊乱状态，但无法改善亨廷顿病相关临床表型的病理症状。虽然过表达MFN1（Mitofusin1）对线粒体细胞没有保护作用，但通过抑制分裂或过表达促进线粒体融合的MFN2（Mitofusin 2），可以改善形态和功能上的缺陷，证实MFN2可以与突变HTT蛋白的N-末端直接相互作用，而亨廷顿蛋白可以直接干扰MFN2的表达，降低线粒体的伸长率。
亨廷顿患者线粒体缺陷还表现在ATP生成及利用障碍。多种亨廷顿病小鼠模型出现体重减轻症状，大脑能量平衡及葡萄糖消耗改变等现象。临床数据显示，大部分亨廷顿患者体重均出现减轻症状，即使摄入充足的热量，仍会出现代谢改变。比如肌肉的磷酸和无机磷的比值降低，纹状体摄取和消耗葡萄糖的水平降低，基底节和皮层线粒体利用丙酮酸障碍，在患者出现运动障碍症状之前上述代谢异常即会发生。提示患者体内线粒体ATP生成能力降低，线粒体功能障碍。
进一步研究发现亨廷顿患者线粒体内ATP与ADP比值与CAG重复长度呈负相关。线粒体电子传递链复合物Ⅰ的蛋白活性发生改变，不同组织改变有所区别。亨廷顿病晚期患者尾状核和壳核中复合物Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ活性均呈现下降趋势。R6/2亨廷顿病转基因小鼠模型纹状体、大脑皮层线粒体复合物Ⅳ、顺乌头酸酶的蛋白表达均降低。亨廷顿病患者大脑纹状体神经元中SDH的Fp亚基（FAD）和Ip（铁-硫簇）有所降低，同样的变化发生在大鼠模型中，可能是由于突变HTT蛋白的N末端作用影响，如果过表达FAD和Ip可降低亨廷顿病神经元中突变HTT引起的细胞毒性。关于亨廷顿病细胞线粒体代谢功能改变的机制还需进一步研究数据。
除了上述亨廷顿病线粒体电子传递链发生改变之外，在细胞核基因转录水平突变HTT蛋白可能也参与了线粒体缺陷的发生发展过程。已有研究表明PGC1 α即参与其中。PGC1 α是一个转录激活因子，它主要诱导线粒体生物合成，参与细胞适应性产热，葡萄糖代谢以及不饱和脂肪酸的β-氧化等过程。数据显示，亨廷顿病转基因模型中PGC1 α的N-末端截短的剪接变异体的表达水平发生了改变，并且亨廷顿病患者PGC1 α的表达水平和蛋白活性是降低的，在转基因模型中也有同样的发现。如果在亨廷顿病转基因小鼠模型的大脑中完全敲除PGC1会加重细胞毒性，过表达PGC1会降低突变HTT蛋白引起的线粒体失调和纹状体毒性。
还有研究表明PGC1 α的多态性是亨廷顿病发病年龄的标志之一。PGC1 α是Sirt1（NAD-Dependent Protein Deacetylase Sirtuin-1）的底物，Sirt1是NAD+依赖的脱乙酰基酶，它在中枢神经系统退行性疾病模型中起到一定保护作用，可以改善动物神经症状以及提高总体存活率。过表达Sirt1可增加亨廷顿病转基因小鼠模型中PGC1 α的水平，降低代谢异常现象，这表明SIRT1可能部分是通过PGC1 α发挥保护作用的。同时研究发现PGC1 α的转录也会受到TORC1的调节。此外，Bezafribrate能增加亨廷顿病模型受试对象的PGC1 α水平，Bezafribrate是泛过氧化物酶体增殖物激活受体（Peroxisome Proliferator Activatived Receptors，PPAR）的激动剂。这些研究都将亨廷顿病细胞基因转录水平改变和线粒体功能障碍之间的分子机制联系起来。
亨廷顿病患者的细胞中高浓度的多巴胺也引起了研究者的注意，体内和体外实验都证明多巴胺加重3-NP引起的线粒体损伤，造成亨廷顿细胞中线粒体功能的异常，提示多巴胺可能通过线粒体分子机制通路参与了亨廷顿病的发生发展过程。已有研究表明，多巴胺在亨廷顿病发生发展中发挥着重要作用，如给亨廷顿病转基因小鼠模型YAC128增加多巴胺含量，结果显示会加重其纹状体变性程度，反之降低多巴胺含量则减弱了变性程度。进一步的实验证明多巴胺是通过改变突变HTT蛋白形成的聚集体发挥作用的，特别是表达HTT蛋白外显子1号的神经元，直接增加突变HTT蛋白的神经毒性，诱导细胞凋亡，参与亨廷顿病的病程。体外研究显示，降低多巴胺含量可以抑制线粒体复合物Ⅱ的蛋白水平的降低，从而发挥作用。
研究发现亨廷顿病细胞内线粒体Ca2+浓度也发生了改变。YAC72亨廷顿病转基因小鼠大脑中突变HTT蛋白多聚谷氨酰胺的延长，降低了线粒体Ca2+存储能力，使得线粒体Ca2+清除变慢，且不能恢复到基线钙水平，Ca2+稳态也发生了改变。在该模型脑中线粒体中低浓度的Ca2+就会引起线粒体膜通透性转换孔（Mitochondrial Permeability Transition Pore，mPTP）开放，同样结果发生在HdhQ111/111亨廷顿病敲入小鼠和R6/2亨廷顿病小鼠，提示亨廷顿病细胞内线粒体Ca2+缓冲能力发生了变化。线粒体除了产生能量外，也能调节细胞内的Ca2+浓度。所以利用2-APB（2-Aminoethoxydiphenyl Borate）和Enoxaparin直接抑制内质网释放Ca2+也可显著降低谷氨酸刺激引起的YAC128 MSNs凋亡。因此，利用mPTP抑制剂Bongkrekic acid、Nortriptyline、Desipramine，Maprotiline和Trifluoperazine可显著降低谷氨酸引起的YAC128神经细胞凋亡，改善亨廷顿病的相关表型。
不仅在亨廷顿病患者成纤维细胞中检测出神经细胞线粒体Ca2+稳态发生了紊乱，在诸多亨廷顿病动物模型中均得到了相似的结果，比如YAC128亨廷顿病小鼠成纤维细胞以及纹状体神经细胞、YAC72亨廷顿病转基因小鼠模型等。亨廷顿病线粒体基质Ca2+紊乱进一步导致了YAC128亨廷顿病细胞以及患者成纤维细胞线粒体活性氧水平的异常升高。可能的机制有：①突变HTT蛋白异常结合到1型三磷酸肌醇受体（Inositol 1，4，5-Trisphosphate Receptor type 1，IP3R1）的胞浆C-末端（IC10），这种异常结合增加了IP3R1受体的敏感性，因此较低浓度的IP3就可引起内钙释放，内质网释放大量的Ca2+，造成神经细胞线粒体基质Ca2+水平显著升高。②亨廷顿病神经细胞中NMDAR的异常活化，突变HTT蛋白可能通过降低与PSD95-NR1A/NR2B复合物的结合，增强NMDAR的活性，引起神经细胞外Ca2+内流的增多，最终导致线粒体内Ca2+水平升高。③突变HTT蛋白与线粒体外膜直接结合，引发线粒体外膜稳定性的改变，进而影响了线粒体缓冲Ca2+的能力，引发神经细胞线粒体Ca2+稳态发生了紊乱。
除了Ca2+紊乱外，亨廷顿病神经细胞线粒体的氧化压力也发生了改变。PGC1 α诱导去除超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）和GPX产生，PGC1 α活性受到抑制会引发线粒体依赖的活性氧产生，其是在亨廷顿病中抵抗氧化损伤的一个重要因子。R6/1转基因鼠纹状体中活性氧的水平升高，R6/1和R6/2转基因鼠中超氧化物歧化酶和抗坏血酸发生变化，亨廷顿病细胞中一氧化氮合酶的表达和活性也发生改变，在亨廷顿病患者的外周组织中也检测到氧化损伤的发生。提示亨廷顿病疾病病程中神经细胞线粒体的氧化压力受到影响。
数据显示亨廷顿病细胞线粒体活性氧水平会显著升高，可能的机制是亨廷顿病患者纹状体和大脑皮层中NADPH氧化酶的活性升高，或者过表达胰岛素受体底物2（Insulin Receptor Substrate 2，IRS2）可引起线粒体氧化压力升高，或者亨廷顿病细胞线粒体复合物活性减弱或表达水平的降低，最终都会导致线粒体紊乱。突变HTT蛋白异常增敏了IP3R1，引起了内质网Ca2+的异常释放，造成亨廷顿病细胞线粒体基质内的Ca2+水平异常升高。有研究表明乌头酸酶蛋白活性降低会引起线粒体复合物活性减弱。而NO的产生会导致亨廷顿病患者脑中乌头酸酶蛋白活性受到抑制，抑制乌头酸酶引起了线粒体复合物Ⅱ和Ⅲ活性降低，启动产生自我扩增过程的活性氧，最终导致严重的ATP丢失和细胞死亡。亨廷顿病细胞中线粒体二硫键传递系统的改变也降低了线粒体复合物Ⅰ、Ⅳ和Ⅴ的蛋白活性。亨廷顿病细胞线粒体基质内Ca2+水平的紊乱，引起了亨廷顿病细胞线粒体内Ca2+依赖性的活性氧的大量产生，而活性氧的升高则引发线粒体的损伤或线粒体DNA的损伤，进一步揭示了Ca2+可能通过增加线粒体损伤参与了亨廷顿病神经细胞的死亡退化过程。有研究证明SS31能特异清除线粒体活性氧，并且能抵抗Ca2+过载引起的活性氧对YAC128亨廷顿病细胞的损害。
也有研究证实线粒体可能参与了亨廷顿病细胞凋亡过程。通过参与Caspase家族的调控作用，Caspase为半胱氨酸天冬氨酸特异性水解酶，与细胞凋亡的分子信号转导通路密切相关。线粒体也可以通过Bcl-2家族影响线粒体外膜通透性和形态结构变化来引起细胞凋亡。在分离的小鼠肝线粒体中突变HTT蛋白与线粒体外膜相互作用，并且截短的突变HTT蛋白片段引起了线粒体膜通透性转运孔的开放，细胞色素C释放，Caspase-3，Caspase-8和Caspase-9激活和细胞分化缺陷等症状。在亨廷顿病淋巴细胞内和神经元内p53能与突变的亨廷顿蛋白相互作用，进而影响了线粒体一些蛋白的表达，例如Bax。当抑制线粒体电子传递链蛋白复合物活性时，亨廷顿病患者的淋巴细胞线粒体膜电势急剧去极化，而无症状和有症状的亨廷顿病患者成肌细胞表现出线粒体去极化，同时伴随着细胞色素C的急剧释放，细胞色素C的释放激活了Caspase，也促进了突变亨廷顿蛋白的酶切。所以，利用RU360抑制线粒体钙单向转运体（Mitochondrial Calcium Uniporter，MCU）摄入Ca2+时，也降低了YAC128亨廷顿病细胞的凋亡。已有研究证实2-APB和RU360对YAC128亨廷顿病细胞的保护作用。(https://www.daowen.com)
Bcl-2家族蛋白还可以通过调节线粒体形态结构发挥促细胞凋亡或者抑制凋亡作用。线粒体基质Ca2+紊乱，可引起mPTP开放，亨廷顿病神经细胞线粒体的氧化压力升高，引起凋亡因子的释放以及Ca2+依赖的凋亡。OPA1不仅参与了线粒体融合，也通过影响线粒体嵴的形状在一定程度上调控了细胞凋亡，最大限度保持线粒体嵴结构连接的完整性，抑制线粒体细胞色素C的释放。除OPA1之外，DRP1也能介导线粒体嵴重塑，因此抑制DRP1表达，可以防止神经细胞色素C释放、细胞凋亡碎片的产生以及细胞死亡。
研究发现，亨廷顿病患者淋巴母细胞线粒体膜电位降低和Ca2+引起mPTP敏感性增加，同样在亨廷顿病小鼠转基因模型大脑和亨廷顿病神经细胞株中也有类似发现。NMDA受体和IP3Rs激活后引起的细胞内线粒体Ca2+含量升高引起了mPTP开放，并且线粒体Ca2+浓度恢复变慢，线粒体去极化增强，引起Ca2+依赖的凋亡及凋亡因子的释放，NADPH氧化酶活性的升高也可造成神经细胞的凋亡，表明mPTP参与Ca2+引起的亨廷顿病细胞凋亡过程。
以上亨廷顿病细胞中线粒体的变化表明线粒体异常在亨廷顿病致病机理中发挥着重要作用，提示线粒体可作为亨廷顿病的一个治疗靶标。比如，亨廷顿病细胞线粒体Ca2+稳态发生了紊乱，解除亨廷顿病细胞线粒体Ca2+紊乱就可以对亨廷顿病细胞起到保护作用。研究表明增加亨廷顿病小鼠模型中PGC1 α表达水平可以降低模型小鼠代谢异常，那么PGC1 α可能是亨廷顿病的一个潜在治疗靶点，PPAR的激动剂Bezafribrate即通过增加模型动物的PGC1 α蛋白水平降低线粒体代谢障碍以改善亨廷顿病相关表型，改善神经症状以及总体存活率。过表达IC10降低了突变HTT蛋白与IP3R1的异常结合，稳定了YAC128亨廷顿病细胞Ca2+信号，并且降低了谷氨酸刺激引起的细胞凋亡。基于这些研究结果，联合应用线粒体Ca2+摄入的抑制剂、降低细胞内的氧化压力、降低神经细胞线粒体活性氧的生成，或是稳定线粒体电子传递链抑或细胞核基因转录水平等都为亨廷顿病的临床治疗新靶标提供了新思路。
（三）亨廷顿病与内质网应激
近年来，基于分子生物学基础研究发现，很多中枢神经退行性疾病的患者细胞中存在内质网应激，亨廷顿病也不例外。并且在多种亨廷顿病动物模型中也发现内质网应激引发神经细胞凋亡与疾病的病程及表型呈相关性。提示内质网应激是了解亨廷顿等中枢神经系统退行性疾病的另一突破口，也为研究神经退行性疾病致病机制提供了理论参考。
内质网（Endoplasmic Reticulem，ER）是真核细胞中维持细胞稳态的重要细胞器，其分泌跨膜蛋白，参与蛋白质合成和折叠、组装以及转运，释放正确折叠的蛋白质到高尔基体等重要生命活性过程，此外还与细胞内钙离子的储存，脂质和胆固醇的合成以及细胞内环境的变化密切相关。也就是说内质网会严格控制蛋白质的折叠机制，错误折叠的蛋白质保留在内质网中，以进一步纠正其折叠或进行降解。很多病理因素都会影响细胞内环境稳态，进而导致内质网稳态失衡引起内质网应激（ERS），比如细胞缺氧、缺乏能量供给、体内钙平衡失调、氧化应激反应等。极高浓度的蛋白质，一般超过100mg/mL以上，会使得内质网内蛋白浓度急剧增加，短时间内无法处理时就极易造成内质网内蛋白沉淀，内质网蛋白质负荷超过内质网的折叠能力时，就会引发蛋白错误折叠组装以及转运，最后导致内质网中异常折叠的蛋白质过多，从而引起内质网应激，包括未折叠蛋白反应（UPR）。持续的内质网应激反应会导致细胞凋亡，引起各种疾病的产生。机体也会激活一系列调节，促进内质网的正确折叠加工，纠正调控错误，维持细胞内环境稳态，防止细胞功能进一步受损。所以未折叠蛋白反应作为一个适应过程，最初对细胞及内质网具有一定保护作用。尤其是在内质网稳态受到干扰时，未折叠蛋白反应可以提高细胞对内质网应激的适应性，促进未折叠蛋白及错误折叠蛋白的正确折叠，并使内质网重新达到稳态。
内质网的生物学功能的发挥与其跨膜蛋白的活性息息相关，内质网跨膜蛋白有：蛋白激酶样内质网激酶（PERK）、激活作用转录因子（ATF）6、1型内质网跨膜蛋白激酶（IRE1）。一般情况下，当内质网内质网跨膜蛋白与葡萄糖调节蛋白结合后，内质网跨膜蛋白的聚合就会被抑制，一旦细胞发生内质网应激，则通过上述3种未折叠蛋白反应跨膜蛋白介导信息的传递。跨膜受体蛋白的活性高低是内质网应激的分子机制信号通路的关键一环。
下面分别简单介绍3种内质网跨膜蛋白：1型内质网跨膜蛋白激酶（IRE1）、蛋白激酶样内质网激酶（PERK）、激活作用转录因子（ATF）6。
IRE1是一种具有核酸内切酶活性的内质网Ⅰ型跨膜蛋白。当发生内质网应激时，内质网腔内错误折叠及未折叠蛋白质的大量堆积，IRE1 α被激活，并与内质网分子伴侣Grp78解离，发生自身磷酸化和二聚化。被激活的IRE1 α在mRNA水平上剪切X盒结合蛋白1的26个碱基内合子，剪切后的mRNA编码的产物是一种功能性转录因子剪切因子sXBP1，sXBP1能促进未折叠蛋白及错误折叠蛋白正确折叠，从而恢复内环境稳态。
PERK是一种具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶结构域的Ⅰ型跨膜蛋白，PERK被激活后将真核翻译起始因子2 α（eIF2 α）磷酸化，使蛋白质合成受阻，减轻内质网的蛋白质负荷，进而减轻蛋白质沉积。在eIF2 α磷酸化水平，DNA诱导损害34（GADD34）和转录因子C/EBP同源蛋白CHOP促进细胞生存，也可以诱导细胞凋亡，但持续的内质网应激可使ATF4上游开放阅读框架基因的5'非翻译区调控序列被激活。
ATF6是一种作为内质网Ⅱ型跨膜蛋白的转录因子，当内质网应激发生时，内质网腔内错误折叠及未折叠蛋白质的大量堆积，促使GRP78/Bip从其结合位点释放。ATF6以囊泡运输方式从内质网释放，并胞裂外排进入到高尔基体，在高尔基体蛋白酶的作用下，ATF6被切割成转录因子转移到细胞核，调节Bip、GPP94等相关基因的表达，使内质网压力得以缓解恢复内环境稳态。此外，ATF6还能与IRE1 α共同诱导X-BP1的表达，使内质网中的蛋白质正确折叠。
由此得出结论，一定范围内的内质网应激可以使保护细胞不受损，利于机体生存的适应性调节，而内质网应激过度的持续激活可诱导细胞凋亡反应，最终导致细胞死亡。通常内质网应激诱导细胞凋亡可通过CHOP途径、JNK途径以及Caspase-12途径实现。已有研究证实PERK/ATF4/CHOP信号通路与细胞凋亡有密切联系。
CHOP具有两个结构域，包括N端转录激活域及C端碱性亮氨酸拉链（bZIP）域，是一种与细胞的增殖分化，能量代谢有关的特殊转录因子。在正常生理状态下，CHOP的表达水平极低，只有当外界刺激或其他原因引起内质网应激持续存在时，CHOP的表达水平急剧升高，CHOP途径被激活，内质网中未折叠蛋白介导的PERK信号通路等促凋亡介质重新定位到细胞质中，磷酸化真核翻译起始因子2 α（eIF2α），促进ATF4的转录，诱导细胞走向程序性死亡。
JNK是含有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性的蛋白家族成员之一。在持续的内质网应激下，Bim和p53上调细胞凋亡因子（PUMA）等内质网应激相关的c-Jun N-末端激酶（JNK）被激活，PUMA促进Bax的活化，线粒体膜的完整性受到损害，还可以通过修饰Bcl-2家族的促凋亡成员的表达和功能来促进细胞凋亡。此外，活化的IRE1可通过募集TRAF2激活细胞凋亡信号调节激酶1/MAP3K5（ASK1）及其下游靶标c-Jun来调节和激活凋亡途径，促进细胞凋亡。
Caspase-12是半胱天冬氨酸蛋白酶12（Cysteme，Aspartate Specific Protease-12，Caspase-12）。Caspase-12特异性地定位于内质网外模上，在内质网应激下，Caspase-12被激活，参与细胞促凋亡途径。Caspase-12具有CARD结构域，可能通过与Apaf-1、GRP78及TRAF-2等结合为复合物，启动Caspase家族介导的细胞程序性死亡信号通路，诱导细胞凋亡。
亨廷顿病主要病变部位是纹状体及大脑皮层，病理特点是广泛神经元功能障碍和选择性神经变性坏死。发生突变的基因为HTT基因序列，编码HTT蛋白的CAG重复序列异常扩展，转录翻译后产生一段位于HTT末端的多聚谷氨酰胺链（polyQ）。研究表明，HTT敲入小鼠模型的纹状体中发生自发性内质网应激，Bip、CHOP和PDI的基础表达均增加。亨廷顿病转基因小鼠模型纹状体和皮质中ASK1蛋白和GRP78、IRE1、PERK、CHOP和Caspase-12等内质网应激的标志物增加。提示亨廷顿病细胞存在内质网应激，进一步研究显示，内质网应激激活了亨廷顿病模型中的ASK1，ASK1阻止HTT基因序列向细胞核的易位并促进模型动物的运动功能等障碍。亨廷顿病HTT基因序列在HTT氨基末端区域形成两亲性-螺旋膜结合结构域，这个结构受到内质网应激的影响与内质网可逆性地动态结合。提示内质网应激分泌途径在亨廷顿病模型中具有相关性，比如ERAD/蛋白质质量控制机制，内质网/高尔基体运输，内吞作用，囊泡运输，内质网钙稳态和自噬/溶酶体介导的蛋白质降解等。无论哪种途径缺陷均会导致内质网腔中蛋白质折叠加工、组装转运以及分泌出现障碍。因此，ASK1等其他内质网应激蛋白可能成为亨廷顿患者治疗的新靶标。
（四）亨廷顿病与少突胶质细胞
中枢神经系统退行性疾病大多是患者脑内中枢神经元出现广泛或部分退行性变脱失为主的进行性持续性病变。随着分子生物学、神经科学及行为科学等等学科的快速发展，有关本组疾病的发病原因、发病机制及相应药物和其他治疗手段均有相应突破。针对亨廷顿病，很多学者们就中枢神经元少突胶质细胞及相应神经通路进行了深入研究，先阐述如下。
少突胶质细胞（Oligodendrocytes）是中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）中的髓鞘形成细胞，主要由少突胶质前体细胞（Oligodendrocyte Precursor Cells）分化形成。少突胶质细胞的主要功能是在中枢神经系统中包绕轴突、形成绝缘的髓鞘结构、协助生物电信号的跳跃式高效传递，动作电位在郎飞结之间传播。并维持和保护神经元的正常功能。少突胶质细胞功能异常不仅会导致中枢神经系统脱髓鞘病变，还会引起神经元损伤或精神类疾病，甚至可以引发脑肿瘤。研究发现，少突胶质细胞除了上述生理功能之外，还能通过分泌神经营养因子、生长因子，如单羧酸转运蛋白-1（Monocarboxylate Transporter-1，MCT-1）为神经元提供乳酸盐、丙酮酸盐和酮体等中枢神经系统所必需的能量物质，维持中枢神经元轴突的长期功能和存活。MCT-1下调或抑制时，乳酸将不能有效地进入神经元中，为神经元提供能量从而导致轴突变性。
髓鞘是包裹在神经细胞轴突外面的一层膜，即髓鞘由施旺细胞和髓鞘细胞膜组成。其作用是绝缘，防止神经电冲动从神经元轴突传递至另一神经元轴突。支持轴突与周围组织，通过一种称为“跳跃式传导”的机制来加快动作电位的传递，在一些轴突受损的情况下引导轴突的再生。髓鞘对维持神经系统的正常功能具有非常重要的作用，它不仅能够增加神经传导的速度还能提高神经传导的能量效率。髓鞘缺陷则可导致诸如神经系统发育障碍、智力障碍和多发性硬化等神经系统疾病的发生。发育阶段和不同轴突的大小及其兴奋程度会影响髓鞘的形成。
研究发现，少突胶质细胞和髓鞘结构参与调控大脑高级神经活动，如学习记忆及神经环路活动的复杂整合功能。在学习记忆思考等过程中，大脑胼胝体中显著增加新分化的少突胶质细胞和其形成的髓鞘。不同类型的运动活动会对少突胶质细胞产生不同影响。比如特定运动技能训练可在成熟的感觉运动神经皮质中影响特定少突胶质细胞亚群的分化，增加神经元之间电信号的传递速度，保护轴突的代谢。此外，少突胶质细胞生成的髓鞘可以增强大脑的计算能力，有助于长时间学习，保持长久记忆。
在成年期中枢神经系统中可以实现髓鞘再生，即在髓鞘受损或轴突脱髓鞘后，少突胶质前体细胞被激活，通过自身的髓鞘再生机制，基本上重现发育阶段髓鞘的形成过程。其增殖、迁移募集到受损部位，分化成新的少突胶质细胞，重新形成髓鞘实现髓鞘的再生，得到治愈。但研究发现在亨廷顿病、多发性硬化和阿尔茨海默病等神经退行性疾病的病灶处存在少突胶质前体细胞，自发性髓鞘再生却发生完全或不完全受阻，导致轴突长期裸露而产生继发性损伤。
目前人们比较认可的观点是，少突胶质前体细胞不能分化为成熟的少突胶质细胞是髓鞘再生修复受阻的主要原因之一。在少突胶质前体细胞分化成熟的不同阶段，会受到很多正调节因子和负调节因子的调控。正调节因子可以促进少突胶质细胞的成熟及髓鞘形成，负调节因子则会抑制少突胶质前体细胞分化和髓鞘形成。调节因子包括γ-Secretase、CXCR2和LINGO-1，Neuregulin-1和转化生长因子β1等细胞因子、细胞外基质、神经元信号及少突胶质细胞本身信号分子等细胞内外源信号。少突胶质前体细胞的分化还受DNA甲基化水平、组蛋白修饰程度和miRNA的调控。除此之外，星形胶质细胞和小胶质细胞对少突胶质前体细胞的分化进程也具有调控作用。星形胶质细胞连接蛋白CX43/CX30的缺失，可引起少突胶质细胞连接蛋白表达的减少，进而诱发脱髓鞘等病理改变。同源盒基因MSX3可以调控小胶质细胞M2极化，少突胶质前体细胞分化起始阶段Olig2介导的ATP依赖的染色质重塑酶Smarca4/Brg1激活，miR219和miR338能够通过抑制调控转录因子Sox6和Hes5的表达，可以启动和促进少突胶质细胞的神经突起生长、存活、分化进程和成熟，缓解脱髓鞘病情进展，并促进再髓鞘化进程。这些研究和发现为寻找促进少突胶质前体细胞的分化和髓鞘再生的药物提供了新靶点。
亨廷顿病是由HTT蛋白的N-末端区域中的聚谷氨酰胺异常扩增引起的常染色体显性遗传的中枢神经退行性疾病。研究发现，不仅在多种亨廷顿病动物模型中发现病灶中枢神经元自发性髓鞘再生受阻现象，导致少突胶质细胞和髓鞘的功能改变。利用磁共振成像技术对比亨廷顿病早期患者、亨廷顿病患者和正常人的大脑白质区域发现，亨廷顿病早期患者大脑存在白质异常。而仅在少突胶质细胞中表达突变HTT的N-末端片段的PLP-HTT转基因小鼠模型纹状体中，与髓鞘形成相关的RNA和蛋白质的表达水平均显著性地降低，髓鞘变薄。提示突变HTT不仅可以通过干扰基因和相关蛋白的表达和运输等方式来影响神经元功能，还可以通过多种神经通路机制抑制髓鞘的形成。进一步研究发现，突变HTT可以抑制少突胶质细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α的表达，结合髓鞘调节因子，调节胆固醇基因表达，使其丧失激活髓鞘基因（如MBP）转录的能力，产生脱髓鞘等病理变化，最终导致亨廷顿病神经元变性等相关表型。
临床研究发现亨廷顿病患者的基底神经节中，神经元损伤常表现为髓鞘的分解伴随有髓鞘神经元的退化，而在髓鞘形成过程中铁离子是必要因素之一，髓鞘的分解会释放大量的铁离子，直接影响下游的神经元信号传递，兴奋性毒性反馈刺激致使髓鞘的缺失。少突胶质细胞含有丰富的铁，少突胶质细胞对维持神经元轴突功能至关重要，而且受损的少突胶质细胞可加速神经元变性，提示维持少突胶质细胞的功能对治疗亨廷顿病患者存在巨大潜力。在表达突变HTT的少突胶质细胞中，用白藜芦醇和SRT1720处理小鼠的少突胶质前体细胞能上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α的表达。这表明白藜芦醇和SRT1720可通过促进少突胶质细胞中髓鞘的形成改善亨廷顿病神经元损伤。用Semaphorin 4D抑制剂处理过YAC128小鼠模型，其大脑灰质和白质的损伤明显好转，亨廷顿病相关表型也明显改善。目前也有尝试在亨廷顿病临床前阶段，采用螯合剂降低髓鞘的分解和铁离子的积累，起到预防性治疗的效果。
（五）亨廷顿病与Pin1
肽基脯氨酰顺/反异构酶NIMA互作蛋白1（Peptidyl-Prolyl Cis/Trans isomerases，NIMA-Inter-Actingl，Pin1）是肽基脯氨酸顺反异构酶（Peptidyl-Prolyl Cis/Trans Isomerases，PPIase）家族中的微小菌素家族，由163个氨基酸残基构成，包含氨基末端的双色氨酸和羧基末端的催化两个经典功能结构域。其中氨基末端的双色氨酸结构域也称WW结构域，由1～39个氨基酸残基构成，羧基末端的催化结构域也称PPIase结构域，由45～136个氨基酸残基构成。Pin1的主要功能是特异性识别底物磷酸化的丝氨酸苏氨酸-脯氨酸（Phosphor-Ser-Pro or Phosphor-Thr-Pro，pSer/Thr-Pro）基序，通过催化磷酸化底物的顺反异构，对底物蛋白的结构和功能产生影响。底物的pSer/Thr-Pro基序在Pin1的催化作用下，顺反异构速度可以大幅度增加，所以Pinl在细胞多种生物学过程的不同阶段对多种底物蛋白的构象和功能产生影响，在细胞的增殖分化存活生长等过程中均发挥作用。近年来研究发现，Pin1的表达和功能异常与多种中枢神经系统退行性疾病相关。
Pin1介导的功能纷繁复杂，底物多种多样，组织学分布也很广泛。不同的发育状态不同阶段细胞中Pin1的表达存在差异。已证实多种肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌等增殖旺盛的组织中，Pin1呈过表达趋势，但在不增殖的神经元中，Pin1也有高水平表达，提示Pin1不仅与细胞的增殖存活相关，还参与神经干细胞的分化成熟以及相关功能的发挥过程。比如通过激活或抑制底物蛋白的酶催化位点，介导调控构象的改变；调节多种抑癌基因的功能，通过作用于抑癌基因p53的Thr81和Ser46位点，增加其转录活性和稳定性，增强p53的促凋亡功能；改变错误的底物蛋白顺式（Cis）折叠构象为反式（Trans）构象，以发挥正常生理功能；通过Ras-AP1和β-连环素/T细胞因子（β-Catenin/TCF）两种信号转导途径，协同调节反应的强度和持续时间发挥分子计时器（molecular timer）的作用，增强细胞周期蛋白Dl（CyclinDl）启动子的活性，提高其转录水平，进一步通过翻译后机制增加CyclinDl的亚细胞定位和稳定性，增强CyclinDl的功能，促使细胞周期G1/S转化加速，结合并催化磷酸化之后的Rb结构改变，使其无法继续与转录因子E2F（E2F protein，E2F）结合导致E2F的释放与活化，促进细胞的分裂与增殖；通过与神经元中多种蛋白如微管结合蛋白Tau（Microtu-Bule-Associated Protein tau，Tau）、淀粉样前体蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）相互作用，纠正错误构象并减少其异常聚集，进而对神经元的功能产生影响，同时可以增加β-链蛋白（β-catenin）的稳定性，抑制其降解，调控神经干细胞的分化。
亨廷顿病的前期研究表明，多渠道、多通路、多机制参与了疾病的发生发展，其中p53功能水平的异常、线粒体功能紊乱导致的神经元异常凋亡是其中关键一环。沉默p53的表达可以使突变HTT蛋白引起的细胞凋亡减少50%，突变HTT蛋白扩增的polyQ序列可以与p53结合并上调细胞核内p53的水平，通过p53途径介导细胞的早期凋亡。Pin1可以调节p53多个Ser/Thr-Pro基序作为催化底物，比如Ser33、Ser46、Ser127、Ser315、Thr81和Thr150等，通过作用于抑癌基因p53的Thr81和Ser46位点，增加其转录活性和稳定性，增强p53的促凋亡功能。目前认为Pin1可以介导p53蛋白的Thr81和Ser46位点的顺反异构，提高p53的稳定性和活性，增强突变HTT蛋白神经细胞毒性。Pin1与p53的pSer46位点结合还可以参与细胞凋亡过程，凋亡抑制因子（Inhibitor of Apop-Tosis-Stimulating Protein of p53，iASPP）从p53富含脯氨酸的结构域（Proline-Rich Domain，PRD）解离，解离之后的p53可以与细胞死亡相关的启动子结合促细胞凋亡。那么对于亨廷顿患者，如果下调Pin1可以使纹状体细胞中p53活性降低，p53介导的凋亡途径受到抑制，进而减轻突变HTT蛋白引起的神经退行性变相关表型。
亨廷顿病中p53除了通过介导凋亡途径参与疾病病程，也作为核转录因子激活多种线粒体内凋亡相关的基因，影响能量生成，造成线粒体膜去极化等线粒体功能缺陷，使之产生较高毒性的活性氧，引起神经元的损伤。Pin1可以作用于pThr81位点引起构象改变，与pThr81-Pro82位点结合并催化顺反异构，促进细胞周期检测点激酶2（Checkpoint Kinase2，Chk2）对p53蛋白Ser20位点的磷酸化修饰，使p53与鼠双微粒体（Murine Double Minute，MDM2）的结合能力降低，以增强p300对p53蛋白羧基末端Lys373和Lys382的乙酰化作用，提高p53对DNA损伤的应答活性。MDM2通过与p53结合促进泛素介导的蛋白酶体降解，降低p53与MDM2的结合可以使p53的稳定性增加。在脑和周围组织中均有表达的半胱天冬酶-6（Caspase-6）可以裂解亨廷顿蛋白，目前认为亨廷顿病的早期病理现象是突变HTT蛋白与Caspase-6结合部位发生裂解。p53提高Caspase-6在神经元和骨骼肌细胞中的表达与活性，导致细胞对凋亡诱导因子的敏感性升高，造成亨廷顿患者相关表型的出现。
除了激活p53途径以外，研究发现亨廷顿病突变HTT蛋白引起反应性星形胶质细胞活化，敲除Pin1则可以改善HdhQ111小鼠模型的反应性星形胶质细胞活化现象。如果利用Pin1抑制剂胡桃醌（Juglone）进行干预，可以纠正亨廷顿病转基因动物模型突变HTT蛋白在神经细胞中的错误定位，减轻突变HTT蛋白的神经毒性作用。Pin1还可通过其他方式造成亨廷顿病的神经病理学损伤：在HEK293细胞中过表达Pin1，可以缩短突变HTT蛋白的半衰期，激活泛素蛋白酶复合体系统（Ubiq-Uitin-proteasome System，UPS）的活性，减少游离突变HTT蛋白的数量，抑制突变HTT蛋白聚集物的形成，Pin1表达缺失会导致突变HTT蛋白聚集物的生成增多；突变HTT蛋白扩增的polyQ序列破坏复合体（Destruction Complex）的构象，使其受损并阻碍β-Catenin的降解，Pin1作用于β-Catenin的Ser246-Pro基序，进一步增强β-Catenin的稳定性，最终导致突变HTT蛋白具有一定神经毒性的蛋白聚集体生成异常而致病。亨廷顿病患者和亨廷顿病小鼠模型研究也发现Pin1对亨廷顿病发病毒性调控蛋白Rrsl参与rRNA的生成和内质网应激过程无影响，对催乳素（PRL）、生长激素（GH）和精氨酸加压素（AVP）等多种激素水平异常无相关。
由此可见，Pin1通过多种机制参与亨廷顿病的病程及相关表型，多角度、多阶段、多方式发挥相应调节功能，因此结合亨廷顿病的具体发病过程和发病阶段，以Pin1作为靶标的亨廷顿病治疗模式的探究值得期待和探讨。