临床鉴别诊断及辅助检查
（一）鉴别诊断
目前导致全球死亡人数最多的两类疾病是心血管疾病和癌症，但是可能很少有人知道，根据WHO的预测，到2040年，神经退行性疾病可能将会取代癌症成为致死人数第二高的疾病。由于这些疾病普遍发病年龄较高，不少人以为这是正常的“老了”，身体功能的正常退化。其实不然，除了影响正常的生活品质外，神经退行性疾病本身是一类“绝症”。
作为罕见病之一，亨廷顿病并不为大众熟知。许多患者被误认为是癫痫、抑郁症、老年痴呆等，一旦出现代代遗传现象，更是被视为“家族魔咒”。亨廷顿病的基因突变特点是“动态突变”，加上遗传早现的现象，被遗传患者一代比一代年轻。但具体到某个家庭，需要看基因突变拷贝数，并不能看作是必然规律，其他遗传变异也可能改变疾病的表达。从诊断为抑郁症，到疑似帕金森病，再到看心理医生，亨廷顿病被误诊率很高，导致患者缺乏对亨廷顿舞蹈症正确认识，加快身体衰退。
临床前期亨廷顿病患者、亨廷顿病早期患者具有可量化的诊断与预后评估的可行性指标。目前较有影响的临床研究是国际多中心的TRACK-亨廷顿病研究，它是亨廷顿病的临床前瞻性观察研究。研究结果发现，临床前期亨廷顿病和早期亨廷顿病患者的脑萎缩率高于对照组，而临床前期亨廷顿病患者的年生存率高于早期亨廷顿病患者。基于影像学的形态学研究显示，在病情较严重的亨廷顿病患者中，存在灰质和白质萎缩。定量成像显示，脑萎缩和疾病严重程度在统计学上显著相关。相对于对照组，动眼神经功能的恶化、认知功能和定量运动功能在临床前期亨廷顿病和早期亨廷顿病患者中发现显著下降。可以通过1年的随访观察，影像学定量测定亨廷顿病患者脑组织体积，包括全脑和尾状核，作为评估早期亨廷顿病患者疾病进展快慢程度的敏感指标。对临床前期亨廷顿病患者进行认知和定量运动障碍的检测也可作为疾病预后评估的指标。
亨廷顿病临床症状复杂多样，特别是早期患者，提早干预对神经退行性病变的预后事半功倍，所以对如何准确鉴别诊断提出较高要求。评估亨廷顿病症状很重要的一点是系统性评估，排除其他潜在病因，这一点对于亨廷顿病症状不典型和没有亨廷顿病家庭病史的患者特别重要。潜在病因包括：
（1）药物引发：左旋多巴引发帕金森病中的舞蹈症状、多巴胺拮抗剂引发的迟发性运动障碍、抗癫痫药物、钙离子通道阻隔剂、精神兴奋剂等。
（2）自身免疫性疾病：辛德涵舞蹈病（Syndenham chorea）、全身性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征、副肿瘤综合征等。
（3）传染病：艾滋病、弓形虫病、梅毒、囊虫病、白喉等。
（4）代谢病：甲状腺功能亢进、B12缺乏、急性间歇性卟啉病、低钙血症、中毒（一氧化碳，重金属）、肝肾衰竭等。
（5）结构性损伤：基底核的脑血管损伤、肿瘤等。
（6）显性：亨廷顿舞蹈病、齿状红核苍白球萎缩症（Atrophin-1基因变异）、良性遗传型舞蹈病（NKX2-1基因变异）、脊髓小脑性共济失调（SCA17）、阵发性动作引发运动障碍（PRRT2）等。
（7）隐性：舞蹈病-棘状红细胞增多症（舞蹈病/Chorein）、肝豆核变性病（ATP7B）等。
（8）X染色体遗传：麦克劳德综合征（McLeod Syndrome，XK）等。
（9）综合：线粒体细胞病、遗传型代谢病等。
临床上有以下几种疾病须与本病进行鉴别诊断，应予以排除：其他类型的舞蹈病药物性迟发性运动障碍，精神病患者长期服用抗精神病药物后，最明显的动作累及口和舌，但手、下肢、躯干和呼吸肌也可发生舞蹈或手足徐动症。老年性舞蹈病：发生于老年人，常由血管性疾病引起，起病急骤。仅有舞蹈症状，无智能改变。病情较稳定，治疗效果好。血管疾病、甲状腺功能亢进、红斑狼疮、红细胞增多症等均可以出现舞蹈样动作，这些疾病都存在相应的内科表现，鉴别诊断并不困难。小舞蹈病：多见于5～15岁的儿童和少年，病程短，起病多有短暂可逆精神异常，而后出现不自主运动多涉及面部及四肢，可伴有构音障碍和吞咽困难，肌张力低下，一般智力正常。部分患者可伴有风湿病的其他症状，且影像学检查可无异常改变，治疗效果较好。神经棘红细胞病：多在15～35岁发病，呈隐性遗传，临床表现和亨廷顿病有许多共同特点：有舞蹈症状，口、面运动障碍，情绪和行为障碍。本病的特征是进行性神经退行性变伴舞蹈样动作及棘红细胞增多，常合并周围神经病，无明显痴呆，血涂片有棘红细胞增多。习惯性痉挛：对于首发舞蹈动作而无痴呆的亨廷顿病，易误诊为习惯性痉挛，但后者动作呈刻板式，而亨廷顿病的舞蹈动作是多变的。良性家族性舞蹈症：本病常于婴幼儿期发病，呈常染色体显性或隐性遗传，无遗传家族史，非进行性发展，不伴痴呆及行为、人格改变。青少年型帕金森病：青少年型亨廷顿病主要表现为强直及帕金森病样症状，易与青少年帕金森病相混淆，但前者有阳性家族史、症状进行性发展、认知功能障碍等特点。
亨廷顿病为常染色体显性遗传病，了解患者的家族史非常重要，特别需要准确了解患者家族几代人的病史，特别是有血缘关系的亲人。症状表现在同一家族的成员身上可能会有所不同，一旦确定有家族史，亨廷顿病的可能性就非常大，确诊亨廷顿病则不需更多的检测。不过如果患者家族中没有任何成员曾经做过基因检测，还是可以考虑为患者做基因检测确诊。但基因检测涉及一定伦理道德问题，而一般亨廷顿病不单只波及患者更会影响到其家人，所以进行基因检测前一定要慎重进行遗传咨询，咨询最好是能让患者家人参与，同时必须充分考虑到患者的接受程度。虽然在人群中，特别是西方人群中，患者具有典型的临床表现而基因检测却为阴性的可能性很小，但如果出现这种情况，则需要有更多的检查指导，进行进一步的诊断。许多表现出舞蹈症症状的散发性疾病都可以通过准确的病史和身体检查确诊，通常相对简单的实验室检查就有助于进行进一步的确诊，某些特殊的患者可能还需要进行影像学和神经生理学检查。
临床鉴别诊断过程中，还需留意某些潜在隐患，比如病患还可能由于社会、心理或其他因素而对病情有所隐瞒，包括病患和亲属间的非亲子关系等。详细了解患者病史并进行体检后，通常就能知道运动障碍的成因并能对运动障碍分类，确定运动障碍的症状和特点，这也有助于发现其他方面的病症，包括感觉、锥体外系和神经肌肉的受累情况。因此全面收集患者不同方面包括家族史的信息十分重要。亨廷顿病的诊断程序如下：(https://www.daowen.com)
（1）病史包括：运动感觉，认知及精神症状的发病及病程，其他神经学症状，综合症状，环境因素（药物、毒素污染等），家族史，医疗社会等方面。
（2）检查：运动障碍，其他神经学症状，临床神经心理学测试，问题导向型的精神治疗探索等。
（3）神经学诊断：MRI，EEG，诱发电位，神经传导研究，EMG（由具体临床症状决定）。
（4）试验检测：血细胞计数，棘红细胞涂片，红细胞沉降率，血生化，肝肾功能参数及肌酸磷酸激酶，血浆铜蓝蛋白浓度，甲状腺参数，维生素B12自身抗体浓度等。
（二）辅助检查
亨廷顿的病理改变特异性局限于神经系统，表现为具有高度区域选择性的脑萎缩和神经元脱失。最突出的萎缩部位位于纹状体（包括尾状核和壳核）；其次是大脑皮质，晚期患者脑萎缩更为明显。另外在其他一些部位包括苍白球、黑质、丘脑底核、小脑杏仁核及一些丘脑神经核也观察到不同程度的神经变性。影像学检查发现对称性尾状核萎缩可以进一步支持亨廷顿病的诊断。在有症状的亨廷顿病患者中，左旋多巴可以使舞蹈样动作加重。左旋多巴还可以诱发处于亚临床状态的患者出现舞蹈样动作，因此，可用于早期诊断，但该试验存在一定的假阴性反应，阴性结果不能完全除外发病的可能性。PET检查发现亚临床状态的患者尾状核部位的葡萄糖代谢减低，可用作超早期诊断。在亚临床患者，如果基因检查发现亨廷顿基因（TT15）三核苷酸串联重复序列异常扩展超过40可以进一步确定诊断。临床诊断亨廷顿病需要多种辅助检查。
（1）头颅CT或MRI：对诊断有重要价值，典型的影像学改变为双侧尾状核核头部萎缩，导致侧脑室额角外侧面向外膨起，出现特征性的“蝴蝶”征。
（2）脑脊液检查：Y-氨基丁酸水平下降。脑电图表现为低波幅快波，尤其额叶明显，异常率占88.9%。
（3）电生理检查：患者P100不正常；检测P300常可以作为本病早期智能障碍的客观指标。
（4）核医学检查：SPECT检查显示尾状核和豆状核区血流明显下降，额叶和顶叶血流也有下降。PET表现尾状核区葡萄糖代谢明显下降，先于尾状核萎缩。
（5）遗传学检查：基因检测发现，亨廷顿基因CAG三核苷酸串联重复序列在11～34次之间为正常人，在36～39次之间可能为发病者，超过40次肯定为患者。基因检测是该病早期诊断、症状前诊断和产前诊断的准确、可靠方法，但应注意伦理道德问题。
根据典型的亨廷顿病家族史，进行性运动异常伴舞蹈和僵直，进行性痴呆及精神障碍可考虑诊断，影像学检查发现对称性尾状核萎缩进一步支持诊断。亨廷素基因检测如果发现大于或者等于40次的CAG重复序列即可确立诊断。父或母患病者，后代的发病概率为50%，杂合子的临床表现和纯合子的一样。
通常情况下，60%患者舞蹈样动作由头面部（包括头部摇晃眨眼口周及唇抽动）最先被家属察觉，之后逐渐发展至四肢及躯干；40%患者舞蹈样动作由四肢及躯干开始以头面部不自主动作为首发症状的亨廷顿病不易察觉，常被忽视。值得注意的是以口周不自主动作伴有咬唇流涎为首发症状的舞蹈病需与神经棘红细胞增多症等鉴别。舞蹈样动作作为亨廷顿病核心症状，对诊断具有重要的意义。对存在舞蹈样动作且HTT基因检测阴性的患者，应考虑其他类亨廷顿病的鉴别诊断，包括类亨廷顿舞蹈病1型（Huntington Disease-like1，亨廷顿病L1）、类亨廷顿舞蹈病2型（Huntington Disease-like2，亨廷顿病L2）、类亨廷顿舞蹈病3型（Huntington disease-like3，亨廷顿病L3）、类亨廷顿舞蹈病4型（Huntingtondisease-like4，亨廷顿病L4）、肝豆状核变性、神经棘红细胞增多症、齿状核苍白球萎缩、泛酸激酶相关性神经变性病、神经铁蛋白病、脊髓小脑性共济失调（1型、2型和3型）、弗里德赖希型共济失调、线粒体疾病和血浆铜蓝蛋白缺乏症等遗传性疾病。
除遗传因素引起的舞蹈样动作，一些非遗传因素导致舞蹈样动作的疾病也需与其鉴别，非遗传因素包括感染、免疫、创伤、药物、电解质失衡、肝肾器官衰竭、心脏术后和乳糜泻等非遗传因素，可通过家族史是否符合常染色显性遗传规律鉴别。认知功能障碍作为除舞蹈样动作外第二大核心症状，对亨廷顿病诊断也具有重要意义，认知功能障碍常早于运动症状之前发生，其主要特点为注意力不集中、认知减慢、解决问题的能力下降和视空间障碍。
亨廷顿病发病年龄与CAG重复次数呈负相关，虽然CAG重复数对发病年龄起主导作用，但仍受修饰基因或环境因素的影响，后代从父系遗传和母系遗传的CAG拷贝数均倾向于扩增。亨廷顿病有较高风险将致病基因传给下一代，所以遗传咨询及产前诊断是非常必要的。随着技术的不断进步，无创的产前诊断或许能为亨廷顿病家系带来福音，从根源上避免患儿的出生。与母系遗传方式相比，父系遗传的患者所对应的代间CAG扩增数更大。家系传代过程中存在CAG重复次数的扩增，且有遗传早现现象。
亨廷顿病的症状常常是进展性可持续性的，症状出现早（小于20岁）的病情发展较快；发病年龄大于50岁的病情发展相对较慢。大多数的病程可持续约20年。大多数情况下，亨廷顿病患者已从自己家人方面对亨廷顿病有了深刻认知。在年幼时，他们可能就已经认识到在自己家族中有这样一种疾病。往往是一人生病给整个家庭带来沉重的压力和精神负担。患者的自杀率较普通人高4～6倍，在疾病的早期往往就有可能发生。患者亲属，特别是患者的孩子，会对自身患病的风险产生疑问和焦虑。之后，他们为了确定，可能会考虑基因检测。如果患者被证实携带这一变异基因，他们随后很长一段时间可能都无法确定自己的一些轻微改变是否就已经发病。随后，患者也可能会出现性格方面的轻微变化，并出现攻击性行为和去抑制行为。而自杀也是亨廷顿病的一种常见并发症。患者慢慢可能在工作和生活上出现困难，他们的亲人也会发现患者在情绪和行为上发生了细微变化。在之后的一些年里，患者的身体功能逐年减弱，到最后将需要重症监护，这将为其家人带来沉重的负担。随着疾病程度不断加深，身体功能如进食、括约肌的控制也都会逐渐退化。同时，由于构音障碍，沟通也越来越困难，最后常因口咽功能障碍，进行性体重下降与长期卧床，导致严重并发症而致死。
以目前的医疗科技水平，包括亨廷顿病在内的中枢神经系统退行性疾病无法治愈，由于神经细胞的进行性退化和消亡，机体的运动和精神心理功能必将日益衰弱，患者生活质量下降，但新时代下，国家层面高度重视慢病防控，《健康中国2030规划纲要》也将慢病防控作为重要内容，强调预防为主、关口前移，推行健康生活方式，早诊断、早治疗。相信多方力量联合发力，科学化管理疾病进程，增加医保支付，减轻患者经济负担，共同致力提高患者的预期健康寿命。