五、耐药性

（一）概念

1.天然抗药性（natural drug resistance）　肿瘤细胞在化疗开始前即有抗药性。

2.获得性抗药性（acquired drug resistance）　一些肿瘤细胞开始时对化疗敏感，在化疗过程中，敏感细胞不断被杀灭，残留的肿瘤细胞逐渐获得抗药性。

3.多药耐药性（multi-drug resistance，MDR）　有些癌细胞不仅对同类药产生抗药性，同时对非同类、多种作用机制和化学结构不同的药物也产生耐药，这种广谱耐药的现象称为“多药耐药性”。MDR多见于植物类药和抗癌抗生素。(https://www.daowen.com)

（二）肿瘤细胞耐药性机制

肿瘤细胞耐药性机制有以下几点：①药物的转运或摄取过程障碍；②药物的活化障碍；③靶酶质和量的改变；④增加利用内替的代谢途径；⑤分解酶增加；⑥修复机制增加；⑦由于特殊的膜糖蛋白增加，而使细胞排出药物增多；⑧DNA链间或链内交联减少；⑨激素受体减少或功能丧失等。多药耐药（MDR）产生的机制包括转运蛋白（P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白、肺耐药蛋白）、谷胱甘肽（GSH）解毒酶系统、DNA修复机制与DNA拓扑异构酶含量或性质的改变等。

（三）P-糖蛋白（permeability-glycoprotein，PgP）耐药机制

P-糖蛋白是一种能量依赖性药物输出泵，能将细胞内药物“泵”出细胞外，降低细胞内药物浓度，一般称为典型MDR。P-糖蛋白其分子量为1.7×105，约1280个氨基酸组成，它由mdr-1基因编码，位于细胞膜。PgP有两个端：N端位于细胞膜内侧，具有药物结合的特殊功能，可与胞浆中的药物结合；C端位于细胞膜外侧，可将N端结合的药物“泵”出。当化疗药物入细胞内时，P-糖蛋白选择性的把胞浆内的化疗药物排除细胞外，降低细胞内药物浓度，减少化疗药物对“靶”分子的杀伤作用，而产生耐药。P-糖蛋白整个过程需要ATP酶的参与，是一个主动耗能的过程。因此，PgP是一种能量依赖性药物输出泵。