七、胃肠肿瘤化疗
（一）食管癌化学药物治疗
20世纪60年代和70年代食管癌化学药物治疗（简称化疗）以单一药物为主，对象为晚期食管癌，由于病变过于广泛，患者全身状况差，病程进展快，并发症多，故疗效差，缓解期短，故认为食管癌对化疗不敏感。最常用的药物有博来霉素（BLM）、丝裂霉素C（MMC）、多柔比星（ADM）、氟尿嘧啶（5-FU）、甲氨蝶呤（MTX），有效率在15%左右，无完全缓解的报道，缓解期为1～4个月。自20世纪80年代顺铂应用以来，尤其多种药物联合应用以来，食管癌化疗的疗效有所提高，缓解期延长，而且部分病例获得完全缓解，给食管癌的化疗带来希望和生机。目前化疗不仅用于治疗晚期食管癌，而且用于与手术和放射治疗的综合治疗。
1.适应证 如下所述。
（1）不宜手术或放射治疗的各期患者或术前、放射治疗前需要化疗的患者。
（2）术后有癌灶残留，癌旁组织的血管或淋巴管中有癌栓者。
（3）大剂量放射治疗后局部癌灶未能控制者。
（4）手术或放射治疗后的巩固治疗或治疗后复发转移的患者。
（5）骨髓及肝、肾、心、肺功能基本正常。
（6）预期生存时间在8周以上的患者。
2.禁忌证 食管癌患者化疗的禁忌证为恶病质、骨髓及心、肺、肝、肾功能不全者。有食管穿孔、出血及感染等并发症的患者，有明确诊断的精神病患者亦不适于化疗。
3.疗程设计 如下所述。
（1）疗程时间：应以肿瘤细胞增生周期的长短来确定。通常主张以多个治疗周期给药，应至少超过2个以上肿瘤细胞增生周期，从而使在第1个治疗周期没有被杀伤的肿瘤细胞可以在以后的治疗周期中被杀伤。食管癌属生长缓慢的肿瘤，其细胞增生周期时间为5.4～8.1天，倍增时间在10天以上，因此食管癌的化疗多以21～28天为1个治疗周期，3～4个治疗周期为1疗程。
（2）疗程间隔：应以停药后化疗引起的毒副反应完全消失，机体正常功能基本恢复，而被杀伤的肿瘤细胞尚未修复的时间设计。由于骨髓造血干细胞及食管黏膜上皮细胞的增生周期均较食管癌细胞的增生周期短，故目前认为化疗每个周期间隔时间以10～14天，疗程间隔时间以35～45天为宜。
4.单药化疗 单药化疗药物中DDP、5-FU、TAX、MTX是治疗食管癌仍有发展潜力的药物。主要适用于治疗食管鳞癌。近年来随着发达国家食管腺癌发病率的增加，新型抗肿瘤化疗药如taxol、CPT-11等的单药临床试验，包括了一定数量的食管腺癌。这些药物对食管癌只表现出中度抗瘤活性，很少有获完全缓解者，且缓解期缩短。
（1）氟尿嘧啶：属嘧啶类抗代谢药，抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断尿嘧啶脱氧核苷酸转变为胸腺嘧啶脱氧核苷酸，影响DNA的生物合成。本药属细胞周期特异性药物，对增殖细胞各期都有杀伤作用，但对S期的作用较强。一般静脉滴注给药，375mg/m2，每周2次，总量8～12g为1疗程。口服给药每天150～300mg，分3次服用。其对食管癌的有效率为30%以上。
（2）博来霉素：从轮生链霉菌培养液中提取的碱性糖肽类化合物，具有广谱抗肿瘤作用。其作用机制系引起DNA单链及双链断裂，在细胞学上表现为染色体缺失或断片，属于细胞周期非特异性药物。
一般用法为10～20mg静脉或肌内注射，每周2～3次，总剂量300～600mg。其对食管癌的有效率可达50%左右，但缓解期短，仅17～90天左右，停药后易复发。
（3）长春地辛：为半合成的长春花生物碱，具有广谱抗肿瘤作用。它可抑制微管蛋白的聚合，阻断微管的形成，亦能破坏已形成的微管，使核分裂停止于中期。此药可改善食管癌患者的主观症状，使部分瘤体缩小。一般用法为2～4mg/m2静脉注射，每周1次，连用6周。其对食管癌的有效率约30%。
（4）顺铂：系含铂无机络合物。它与DNA结合形成交叉连接，从而破坏了DNA的功能，为周期非特异广谱抗肿瘤药物，但对G1期细胞较敏感。一般用法为20mg静脉推注，每天1次，连用5天为1疗程，间隔1～2周重复应用。其对食管癌的有效率约20%左右。近年来合成了一系列水溶性好、毒性较小的新一代铂化合物，其中卡铂已在临床上广泛使用。对食管癌的疗效较顺铂为佳。
（5）冬凌草：唇形科香茶菜属植物，其抗肿瘤成分为贝壳杉烯骨架类型的四环二萜类化合物，分子中环戊酮伴有环外亚甲基是其抗肿瘤活性基因。此药对DNA聚合酶有抑制作用，使肿瘤细胞DNA合成受阻，系细胞周期非特异性药物。国内研究表明其有效率超过30%，能明显延长患者的存活期。
5.联合化疗 临床和实验研究证明选择2～3种有效单药组成联合化疗方案，对实体瘤的疗效远较单药化疗为好，目前食管癌的化疗也已广泛采用联合化疗的方法，使临床疗效有了大幅度提高。但目前食管癌联合化疗的有效率报道差异很大，有效率在15%～86%之间。由于没有显著提高生存率，故近10年来化疗多与放射治疗、手术相结合应用。
治疗食管癌有一定临床疗效的化疗方案有27种之多，但应用最为广泛的是BLM-DDP-VDS及DDP-5-FU两种。前者也因其毒性，临床已渐趋少用，只有DDP-5-FU方案及以其为基础的派出方案，因临床疗效较高、耐受性较好、便于与放射治疗、手术联合等优势，而临床应用日渐增多。随着新药的出现，治疗食管癌的新型方案初步凸现出较好的效果。在DDP-5-FU方案基础上加用leucovorin的生化修饰方案（DDP-LV/5-FU），加用taxol的TAX-DDP-5-FU方案，因对食管鳞癌、腺癌都有较高缓解率和轻度毒性及便于参与综合治疗，已成为目前我国治疗食管癌的常用方案。
6.治疗周期 如下所述。
（1）初治患者，一般化疗4～6个周期，必要时8周后加强化疗。
（2）术前化疗4个周期。
（3）术后4周开始化疗4～6个周期，术后病理证实术前化疗方案有效者，仍用原化疗方案，无效者改换方案
1）术后病理证实，癌侵及食管黏膜层和黏膜下层，细胞高分化者，术后一般可不化疗。但低分化者应化疗。
2）低分化，癌侵及食管壁肌层或侵及食管壁全层或有食管外癌转移者，术后化疗4个周期，8周后化疗4个周期。
（4）放射治疗前化疗2～4个周期，放射治疗后酌情化疗4个周期。
（5）介入性化疗经导管直接向肿瘤供血动脉灌注化疗药物，可增加局部肿瘤组织的药物浓度，因而提高了疗效，减轻了不良反应，一般对下端效果较好，但对食管的多源性失血和插入动脉的选择还应进一步研究。常用的药物有DDP（80mg/m2）、CBP（300mg/m2）、BLM/PYM（20～30mg/m2）、5-FU（750mg/m2）、MMC（10～15mg/m2）、ADM（40mg/m2）等，可选择2～3种不同作用的药物同时给药，4周1次，3次为1个疗程。介入性化疗可与放射治疗合并使用，也可做术前治疗，以增强肿瘤局部控制作用。
目前尚未明确食管癌动脉灌注化疗的最佳适应证，可根据病灶的位置、肿瘤分期和患者的一般状况而定。动脉灌注化疗可适用于：癌灶局限于食管一个动脉供血段，无明显远处转移灶；胸段食管癌可能侵及周围器官而不适宜手术，待灌注化疗使瘤体缩小后再行切除术；血管造影证实肿瘤有供应血管；符合化疗适应证，非禁忌证患者。有主要脏器功能不全，年迈体弱，血凝障碍和感染发热，食管有出血、穿孔倾向者禁用。
（6）化疗停药指征：①吞咽完全梗阻、食管出血或食管穿孔；②感染性发热，体温在38℃以上者；③呕吐频繁或引起电解质紊乱；④便血或严重腹泻，每天5次以上；⑤一般情况严重恶化或出现主要脏器毒性。
（7）肿瘤细胞的抗药性和不良反应：肿瘤细胞对化疗药物有着不同的敏感性，因此存在疗效差异。肿瘤细胞的抗药性包括天然抗药性及获得性抗药性，从而限制了抗肿瘤药物的应用范围与疗效发挥。化疗药物在抑制肿瘤生长、杀伤癌细胞的同时往往机体正常细胞亦有影响，从而产生各种不良反应。如胃肠道反应、骨髓抑制、心脏毒性、肺部毒性、神经系统毒性等。
辅助性放射治疗和化疗作为提高手术切除率和提高术后长期生存率的方法，因不良反应大，在提高治疗效率的同时也增加了死亡率，其有效性也正在进一步评估中。一项多中心前瞻性随机性研究比较了食管鳞癌患者术前联合放化疗后手术与单纯手术的疗效差异，发现总体生存率并无提高，而术后死亡率在联合治疗组要显著高于单纯手术组，且费用亦明显增高。但目前许多比较研究中EUS的应用有限或根本没有应用，故分期不准确可能影响了结论的可靠性，因此，联合治疗的作用尚有待进一步证实。
（二）胃癌化学治疗
胃癌对抗癌药相当不敏感，有天然抗药性并容易发生获得耐药与多药耐药。抗癌药本身还有不可避免的不良反应，胃癌治疗的可治愈手段是根治性切除。为了提高手术切除率以及根治后巩固疗效，围手术期的辅助化疗是必要的。不能手术、非根治术及根治术后复发转移不可再切除的晚期患者，行以化疗为主的综合治疗。
1.治疗的作用、目的与地位 胃癌化学治疗用于围手术期辅助治疗及进展转移期（advanced or recurrent/metastatic gastric cancer，又称晚期）主导治疗，当确诊晚期时经荟萃文献5篇分析，PS均为0～2级，随机分组，比较化疗组与最佳支持治疗组结果中位生存期，化疗组10个月，对照组3.1个月（P＜0.006），1年生存率（35%～40%）为10%，2年生存率（60%～10%）为0，且化疗组生活质量改善，从循证医学证明全身化疗使晚期患者受益。在围手术期辅助化疗中新辅助化疗（术前化疗）效果已被公认。术后辅助化疗随机试验结果不同，有的报告术后化疗与单纯手术组5年生存率无显著差别，近年大多数认为Ⅲ期根治术后化疗有益，胃癌化疗的终点目标是延长生存期及提高生存质量。化疗在胃癌综合治疗中占有重要地位。
2.化学治疗的适应证 如下所述。
（1）必须有病理学诊断。
（2）年龄应＜75岁，≥75岁须十分慎重。
（3）体力状况评级（PS）0～2，预计生存率≥3个月。
（4）术后辅助化疗指规范根治手术患者，晚期者必须具有明确客观可测病灶，肿瘤≥10cm，肝转移灶占肝总面积≥50%。肺转移≥25%，全身化疗难以获效，慎重使用。
（5）初治化疗效果好，复治（二线以上方案）有效率差，难以超过20%，复治选药应选择与以前化疗无交叉耐药者。
（6）术后辅助化疗后复发者，需与末次辅助化疗相隔1个月以上，可进行化疗。晚期初治化疗失败者应至少间隔1个月，检验指标正常时方可二线化疗。
（7）心、肝、肾、造血功能正常，血常规指标：WBC≥4.0×109/L，ANC≥2.0×109/L，PLT≥100×109/L，Hb 100g/L。
（8）无严重并发症：活动性消化道大出血、胃肠穿孔、黄疸、消化道梗阻、非癌性发热＞38℃。每周期（或疗程）化疗前由患者本人签署知情同意书，患者授权家属代签时，患者应写书面授权书，无知情同意书医师不得进行化疗。
3.中止化学治疗标准 如下所述。
（1）本次化疗中病情进展时停止此方案。
（2）与化疗相关严重不良反应，出现以下1项及以上者
1）不能进食，呕吐不能控制，出现水电解质紊乱。
2）严重腹泻，水样或血性便＞5次/天。
3）WBC＜2.0×109/L，ANC＜1.0×109/L，PLT＜60×109/L。
4）中毒性肝炎：ALT＞正常5倍，胆红素＞5.0mmol/L。
5）中毒性肾炎：BUN＞10.0mmol/L、Cr＞200μmol/L、蛋白尿、血尿。
6）心肌损害、心律失常、心力衰竭。
7）间质性肺炎、肺纤维变、肺水肿、过敏性肺炎。
8）严重药物过敏反应。
（3）出现严重消化系统并发症，并发严重感染。
（4）患者拒绝继续化疗，不必提出理由，但要本人签名。
4.制定化疗方案遵守的原则 如下所述。
（1）从循证医学原则即全面、客观、明确利用证据制定化疗方案。
（2）药物选用、组合、给药剂量与方法有循证科学依据，不以个别报告、个人经验、主观推断为根据。
（3）国际公认大样本、随机对照分组、盲法试验（RCT）与系统评价（SR）为最可靠依据。
（4）以GCP（药品临床试验规范）作为遵循准则。
5.评价全身化疗的指标 如下所述。
（1）中间指标：近期有效率（RR），无进展生存期（TTP）。以RECIST，NCI标准判定。
（2）终点指标：症状改善，生活质量（QOL），总生存期（OS）。
（3）相关指标：不良反应、化疗相关并发症与相关死亡。
（4）可行评估：患者依从性，药品经济学，相关技术与设备投入。
6.化疗新方法 如下所述。
（1）手术或放射治疗的辅助化疗：目前辅助化疗受到重视，因为近年对肿瘤开始转移时间的看法与过去有明显不同。过去认为肿瘤开始时仅是局部疾病，以后才向周围侵犯，先由淋巴道转移，最后经血路全身转移，因此治疗肿瘤的关键是早期将肿瘤彻底切除，手术范围力求广泛。但近年已认识到肿瘤发生后，肿瘤细胞即不断自瘤体脱落并进入血循环，其中的大部分虽能被身体的免疫防御机制所消灭，但有少数未被消灭的肿瘤细胞确会成为复发和转移的根源，因此当临床发现肿瘤并进行手术时，事实上大部分患者已有远处转移。因此手术后应当早期配合全身化疗，抓住大部分肿瘤已被切除的机会，及时消灭已转移的微小病灶。
1）术前化疗：胃癌的分期是决定其预后的重要因素，分期偏低的胃癌有可能通过扩大根治方案获得治愈，分期偏高的病例不应奢望通过扩大手术方案以寻求根治。应争取采用以手术为主的临床综合性治疗，以期能延长患者的术后远期生存率。
胃癌的术前辅助性化疗在以手术为主的临床综合治疗中具有以下优点：①术前辅助性化疗能使胃癌病灶缩小或消失，转移淋巴结玻璃样变及纤维化；②能提高胃癌RO切除率；③有利于评估胃癌对化疗的反应，避免术后无意义的化疗，或选择了无效的抗癌药而于患者的治疗无益。
2）术中腹腔内温热化疗：术中腹腔内温热化疗（intraoperlative peritonea hyperthermo chemotherapy，IPHC）是十余年逐渐发展起来的一项化疗新技术，适用于预防、治疗胃癌术后腹膜转移或复发。对于进展期胃癌患者，术中应尽可能切除肉眼所见的转移病灶，包括已种植于腹膜的瘤结节，以减少患者肿瘤的负荷，辅以IPHC治疗，可望进一步提高疗效。
符合下列情况之一者，可列为行IPH的治疗对象：①术中腹腔游离癌细胞检测阳性；②癌肿浸润至浆膜或浆膜外；③腹膜已有散在性转移。(https://www.daowen.com)
3）术后辅助化疗：国内目前将化疗作为胃癌患者术后的常规治疗，随着新药的不断开发，肯定的治疗方案、确切的效果尚待不断的探讨研究证实之中。
A.术后辅助化疗的目的：主要是试图消灭术后存在的亚临床转移灶，其应用是属半盲目性的，目的是以巩固手术疗效，减少术后复发，达到治疗。
B.进展期胃癌患者的化疗原则：①病理类型恶性程度高；②脉管癌栓或淋巴结转移；③浅表广泛型癌灶，面积＞5cm2；④多发性癌灶；⑤40岁以下的青年患者：所以如胃癌患者情况许可，均应行术后化疗。
C.术后辅助化疗的给药途径：目前主要还是以全身静脉化疗或口服给药的方法。
D.术后辅助化疗的效果：判定治疗的效果，还将看化疗药物对肿瘤的敏感性：胃癌是对化疗相对敏感的肿瘤，虽然化疗药物进展很快，表现近期有效率提高，改善生存质量和延长生存期不甚明显，不断有新的方案推出，但至今没有一个规范方案可循。在胃癌术后化疗效果的对照研究中，国内的化疗方案许多设计不尽完善，有待于大样本、高质量、多中心的RCT研究。进展期胃癌化疗的效果有明显提高，主要表现在下述几个方面：①近期单药的客观有效率≥20%，两药合用为30%～50%，三药合用为40%～70.2%，三药以上合用未见更高；②中位无病进展期约为6个月（3～8个月）；③中位生存期为9个月（5～16个月）；④生存质量改善者为50%。
（2）新辅助化疗：新辅助化疗是在手术前给予辅助化疗。手术前给予辅助化疗的时间不可能太长，一般给予3个疗程左右。它的作用机制可能不同于手术后6～12个疗程的辅助化疗，因此不称为术前辅助化疗，而称为新辅助化疗或诱导化疗。化疗开始越早，产生抗药性的机会就越少，因此近年不少肿瘤如乳腺癌采用新辅助化疗。
1）胃癌新辅助化疗的主要优点：近年来，许多文献表明新辅助化疗可以增进进展期胃癌的手术切除率及改善预后，因而广受重视。胃癌新辅助化疗的主要优势在于：①杀灭癌细胞，缩小肿瘤，降低临床分期（downstaging），增加手术切除的机会；②杀灭手术区域以外的亚临床转移灶，预防源性瘤播散；③获得肿瘤的体内药敏资料，为术后选择辅助化疗方案提供依据；④对肿瘤迅速进展者免于不必要的手术；⑤肿瘤对化疗的反应可作为判断患者预后的指标之一。早中期胃癌手术根治率高，行新辅助化疗的意义不大，而肿瘤腹腔广泛播散或远处转移者预后太差，也不应纳入其范畴内，所以准确的术前分期对病例的选择至关重要。
2）新辅助化疗对象：早、中期胃癌行新辅助化疗的意义不大，术前分期为Ⅲ/Ⅳ期的胃癌患者，腹腔广泛播散和肿瘤远处转移者不应纳入新辅助化疗的范畴内。
3）新辅助化疗方案：多选用联合化疗方案。一般进行1～3个疗程，以6～8周为1个周期。给药途径以静脉或口服为主，亦有采用介入治疗，即术前经皮选择性或超选择性动脉内插管将化疗药物直接注入肿瘤血管床，大大增加了肿瘤区域的化疗药物浓度，而减轻了毒副反应，初步研究显示，疗效优于静脉全身化疗。
4）新辅助化疗的疗效：疗效好坏与手术切除率及患者预后直接相关：除根据肿瘤缩小程度判断以外，对手术切除标本的病理组织学观察也很重要。此外，还需指出，新辅助化疗的直接效果虽以有效率、手术切除率作为评价标准，但最终仍以能否延长生存期为准。
（3）腹腔内化疗：进展期胃癌术后5年生存率在40%左右，术后复发多源于术前已存在的淋巴、血行微转移，浆膜及转移淋巴结表面的脱落癌细胞在腹膜种植形成的转移灶。文献报道，浸润型胃癌、浆膜型或弥漫型患者60%以上腹腔脱落癌细胞阳性。腹腔化疗能够实现高浓度化疗药，直接作用于脱落癌细胞或腹膜转移结节，可明显提高物的有效浓度，延长作用时间；化疗药经脏层腹膜吸收，经淋巴管和静脉入门静脉，可起到淋巴化疗和防止肝转移的作用；大部分化疗药经肝代谢后以非毒性形式进入体循环。不良反应明显降低。加热可增加细胞膜通透性，增加瘤细胞或组织对化疗药的渗透和吸收。提高细胞内药物的浓度及反应速度，使瘤细胞膜结构和核DNA同时受损，所以温热和顺铂具有良好的增效和协同作用。同时顺铂与5-FU也有协同作用，顺铂能改变癌细胞膜的通透性，加强5-FU对瘤细胞的杀伤作用。5-FU阻碍mRNA的成熟，抑制修饰酶提高顺铂的抗肿瘤效果。因进展期胃癌术后，腹腔热灌注化疗较静脉化疗疗效高，且不良反应轻，所以进展期胃癌术后应常规行腹腔热灌注化疗。腹腔化疗给药方法有单点穿刺给药法、留置导管法等。腹腔内化疗的并发症有切口感染、腹膜炎、切口出血、化疗药外漏等。
1）腹腔灌注化疗的机制：胃癌腹腔积液的形成多是晚期肿瘤侵犯胃壁浆膜层和淋巴管的广泛转移和淋巴管堵塞所致，其中含有大量的脱落癌细胞，是造成腹膜种植转移的重要原因。并进一步加重腹腔积液的形成，大量腹腔积液的形成不仅使患者丢失大量的营养成分，而且对心肺功能和患者心理也产生极不利的影响。腹腔灌注化疗使化疗药物直接与腹膜腔广泛接触，充分有效地直接作用于原发灶和癌细胞，并通过联合用药，通过多种途径作用于癌细胞和癌细胞的不同生长周期，杀死和减少癌细胞，改善淋巴循环等，从而达到控制腹腔积液的目的。
2）高热腹腔灌注抗癌的依据：肿瘤组织和正常组织一样，都有营养血管。但是，不同时期的肿瘤其内部的血管分布和血滤情况却不一样，即使是很小的肿瘤也是如此。肿瘤在迅速增长时，肿瘤中的部分血管床发生进行性蜕变。很多肿瘤特别是小肿瘤，瘤体内的血流比正常组织内的要少。在加热过程中，肿瘤内的血流停留时间比正常组织内为长，热的消散比正常组织慢，因而癌体内的温度比正常组织内为高。Song在实验中发现高热可明显损坏肿瘤中的血管，而正常组织内的血管则不受损害。Gerweck发现热可使肿瘤组织内的糖酵解率上升，乳酸产物增加，pH降低。Roberts发现，单核白细胞在＞42.5℃时，总蛋白合成减少，DNA和RNA合成延迟。
高热损坏了肿瘤内的血管、糖酵解加快、乳酸产物增多、内环境变成酸性。加上低氧、营养缺乏等，使肿瘤的内环境发生急剧的变化。这种亚适应环境，增加了肿瘤细胞耐高热的敏感，抑制耐热损坏的修补，干扰对热的耐受力，同时增大某些药物对肿瘤细胞的作用。肿瘤细胞对高热的敏感并不是它内在的固有改变或对热所发生的特殊敏感性，而是由于灌注不足，内环境酸化、缺氧和细胞功能丧失所造成的区域性变化所致。这一系列的变化，可能就是人工高热加抗癌药物治疗胃癌癌细胞腹膜种植有效的生物、生理的物质基础。
3）腹腔灌注化疗药的选择：在选择药物方面，目前尚无统一标准。Brenner建议采取以下原则：①药物能直接或通过组织内代谢转化物杀灭肿瘤细胞；②药物具有较低的腹膜通透性；③药物在血浆内能迅速被清除；④药物对腹腔肿瘤细胞有剂量-药物的正相关效应。目前常用的腹腔内化疗药物有：顺铂、卡铂、氟尿嘧啶、多柔比星、羟基树碱、博来霉素、足叶乙甙、丝裂霉素、噻替哌等。
4）腹腔灌注化疗的注意事项：①腹腔积液不宜放尽，进药后应保持残留腹腔积液量在500mL左右为宜，以免化疗药物浓度过大造成肠坏死；②留置的导管在皮下潜行有利于避免腹腔积液和化疗药的外渗；③化疗药注入后，加入几丁糖，利于防止癌性粘连或化疗药引起的纤维性粘连，从而有利于药物达到每一个部位；④化疗药的搭配，应根据癌细胞的生长期与化疗药的不同作用机制进行；⑤化疗药的剂量应根据患者的一般情况、腹腔积液的程度及病理类型而定；⑥化疗期间，应及时复查血常规和肝肾功能的情况，若WBC＜4000个/mm3则应及时处理；⑦化疗期间，应加强水化治疗，静脉补液1500～2000mL，保持尿量1500～2000mL/d，必要时给予呋塞米20～40mg；⑧套管针为软性硅胶管，对肠道无任何刺激性，可较长时间放置，但应注意避免滑脱与无菌；⑨注入化疗药时，操作者应戴手套，保护自己不被化疗药污染，同时也应避免化疗药外渗至患者的皮肤或皮下，造成皮肤坏死等；⑩可用输液夹来控制放腹腔积液的速度，放腹腔积液的量可达到每次1500～2000mL。
5）腹腔灌注化疗与介入联合化疗的优点：①腹腔局部给药，局部药物浓度高，组织渗透性好，不良反应轻；②腹腔局部给药与胃左动脉给药可互补，一方面有利于控制腹腔积液，另一方面局部血管给药，还有利于控制胃癌的血道转移；③腹腔内化疗药的排泄途径是经过门静脉循环的，对微小肝转移灶有治疗作用，因为微小肝转移灶的营养主要来自门静脉；④腹膜有吸收功能，化疗药可通过腹膜吸收而达到全身化疗的目的；⑤可作为晚期胃癌伴腹腔积液的姑息疗法，并可能使一部分患者获得再次手术的机会；⑥化疗药对腹膜引起的炎性刺激可致腹膜肥厚，壁层腹膜与脏层腹膜发生粘连有利于腹腔积液的包裹，减少腹腔积液产生的空间，但我们认为，另一方面也可能导致肠粘连和影响下一次治疗的疗效。
（4）动脉灌注化疗：介入放射学的发展，为胃癌的综合治疗提供了一项新的途径。术前经动脉灌注化疗及栓塞治疗能达到杀灭癌细胞、使癌灶局限或缩小、提高手术切除率。有效病理组织学所见：癌细胞核浓缩，细胞质嗜酸性，有空泡，癌腺管结构破坏，癌细胞坏死，核变性等，变性的癌细胞出现异型怪状的核或多核，癌间质炎性细胞浸润较明显，可见泡沫细胞及多核巨噬细胞，出现钙化及纤维化等。但介入治疗有着一定操作的风险和缺乏大样本的随机试验，以及详尽的临床研究资料，如近远期生存率，RO的切除率，可接受的并发症等数据，目前尚处在一个临床研究的阶段。
动脉灌注化疗与全身静脉化疗相比有以下特点：①局部肿瘤组织药物浓度明显提高，全身体循环药物浓度明显降低；②全身不良反应明显降低，而局部脏器药物反应相对较重；③局部灌注所用化疗药的剂量可以大大提高；④疗效明显提高。动脉灌注化疗使用方法主要是将导管插入肿瘤供血区域动脉内并经该导管灌注化疗药物。目前动脉灌注化疗主要用于肝癌的治疗，动脉插管的方法有开腹插管（经胃、十二指肠动脉或经胃网膜右动脉插管）及经股动脉插管。近年来皮下灌注泵的应用大大地简化了动脉灌注的操作。动脉灌注化疗的并发症主要有导管感染、导管堵塞、导管脱落以及化疗本身的并发症如肝功能损害、骨髓抑制等。
（三）小肠腺癌化学治疗
小肠腺癌对化疗药物不是很敏感，且研究发现化疗并不能提高原发性小肠腺癌的生存期，但对于不能切除的小肠癌患者应用化疗后可使某些不能切除的肿块缩小，暂时缓解症状，并对控制亚临床转移灶可能有一定作用，若患者情况允许，则应采取化疗。有关小肠腺癌化疗的经验比较少，现有国内外有关小肠腺癌的临床研究中，涉及的化疗药物及方案均以老药为主，包括5-FU、MMC、CCNU和ADM等，疗效均不能令人满意。而目前以草酸铂、伊立替康等为代表的新一代化疗药物已经在大肠癌辅助化疗和姑息性化疗中广泛应用，提高了大肠癌患者的生存率。同时，化疗联合生物靶向治疗的临床研究也在进行中，因此，十分有必要借鉴大肠癌治疗的经验。
目前，参照结肠癌的方案进行，即使在小肠癌氟尿嘧-啶（5-FU）也是明显有效的药物。但Coit证实十二指肠癌与胃癌有相似性。目前还没有明确的推荐方案。对小肠癌患者，考虑选用含5-FU的结直肠癌的化疗方案时，必须根据个体的情况来决定。在十二指肠癌的治疗中，我们可以选择有效的包含有5-FU的胃癌的治疗方案。
结肠直肠癌标准化疗方案：
（1）叶酸/5-FU（Machover方案）：叶酸200mg加入5%葡萄糖溶液250mL，静脉滴注，2h内滴完。
滴至一半时，静脉注入5-FU 370～400mg/m2，每天1次，连用5天。
每月1个疗程，可连用半年。叶酸能够增强5-FU的抗肿瘤作用，可将大肠癌的缓解率提高1倍，被认为是目前治疗晚期大肠癌的最新和较有效的方案。
5-FU的剂量调整：
根据在治疗间期观察到的按WHO标准毒性程度调整下个治疗周期的剂量：
WHO 0级：5-FU的每天剂量增加30mg/m2；
WHO 1级：5-FU的每天剂量维持不变。
WHO≥2级：5-FU的每天剂量减少30mg/m2；
（2）叶酸/5-FU：叶酸300mg/m2，静脉滴注，第1～5天。紧接着，5-FU 500mg/m2，2h内静脉滴注，第1～5天。每3～4周重复。
5-FU的剂量调整：
根据化疗期间观察到的按WHO标准的毒性作用程度确定下个治疗周期的调整剂量，大多数情况下可提高5-FU的每天剂量，注射时间必须保持不变：
WHO 0级：5-FU的每天剂量增加50mg/m2；
WHO 1级：5-FU的每天剂量维持不变；
WHO≥2级：5-FU的每天剂量减少50mg/m2。
（3）低剂量的亚叶酸钙/5-FU（Poon方案）：亚叶酸钙20mg/m2，静脉滴注，第1～5天。5-FU 425mg/m2，静脉滴注，第1～5天。4周和8周重复1次，以后每周1次。
如果在化疗期间没有明显的骨髓和非血液系统的不良反应，可将5-FU的剂量增加10%每周1次的亚叶酸钙/5-FU方案：
亚叶酸钙500mg/m2，2h内静脉滴注；
在叶酸注射后1h，5-FU 600mg/m2，静脉滴注；
每周1次共6周为1个疗程，接着休息2周，然后再开始下一周期剂量调整：
骨髓毒性WHO≥1，5-FU的剂量减少到500mg/m2。
粒细胞＜3000/mL和（或）血小板＜100000/mL，停止治疗直到粒细胞≥3000/mL和（或）血小板≥100000/mL。
胃肠道毒性≥1，5-FU的剂量减少到500mg/m2。
在所有检查正常后才再次开始化疗，在任何情况下不能应用于60岁以上的患者。
（四）大肠癌化疗
据统计大肠癌就诊病例中约有20%～30%已属于Ⅵ期，单纯手术已经无法根治，因此必须综合考虑是否需要化疗。还有近50%左右的患者在手术治疗后的5年内出现复发或转移。此外，为了提高治愈率，减少复发，术后辅助化疗也被寄予了较高的期望。
但30余年来，尽管对大肠癌的化疗已进行了较广泛的研究，总的来说没有显著的进展，迄今无论单药化疗或联合化疗的疗效均不能令人满意，缓解期限较短。因此对术后辅助化疗与否至今仍存在争议。一些国外的肿瘤科医师则更倾向于术后给予辅助化疗。
1.大肠癌化疗的适应证 ①术前、术中应用化疗以减少扩散；②术后化疗防止复发或手术不彻底等；③手术后癌肿复发不宜再次手术；④晚期不能手术或已有远处转移者；⑤Duke B期和C期根治术的辅助治疗；⑥癌肿大，切除有困难。术前化疗使其缩小以利肿瘤切除。
2.大肠癌化疗常用药物 如下所述。
（1）氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）：它是一种嘧啶拮抗剂，抗代谢药，影响DNA及RNA的生物合成，对细胞增殖周期S期最敏感，从而抑制肿瘤生长。此药最早用于治疗大肠癌，自1957年氟尿嘧啶应用于临床以来，对其有效率报道不一，为5%～85%，至今仍是大肠癌化疗的基本药物。一般10～15mg/kg体重，总量6～8g为1个疗程。一般缓解期2～6个月，亦有个别应用5-FU全身化疗治愈直肠癌的报道。近年来对5-FU不同给药途径、给药方案是研究的一大热点。部分学者认为5-FU的半衰期极短，仅10～20min，因此持续静脉滴注效果更好，并能减轻毒副反应，并为欧洲各国列为首选的给药方式，但美国学者则认为推注较为方便、简单，而滴注麻烦，影响生活质量，且需放置中心导管，不但增加费用并增加感染的风险等，故美国继续应用推注给药的方法。不良反应有骨髓抑制，消化道反应，严重者可有腹泻，局部注射部位静脉炎，也有极少见的急性小脑综合征和心肌缺血等，后者为短时性。用药期间应注意监测白细胞计数。
（2）替加氟（tegafur，FT-207）：为氟尿嘧啶的衍生物，在体内经肝脏活化逐渐转变为氟尿嘧啶而起抗肿瘤作用。能干扰和阻断DNA、RNA及蛋白质合成，主要作用于S期，是抗嘧啶类的细胞周期特异性药物，其作用机制、疗效及抗瘤谱与氟尿嘧啶相似，但作用持久，口服吸收良好，毒性较低。剂量一般800～1200mg/d，分4次口服，20～40g为1个疗程。直肠栓剂每次0.5～1g，每日1次。注射剂每次15～20mg/kg，每日1次，静脉注射或点滴，疗程总剂量20～40g。此药不良反应同氟尿嘧啶，但毒性较低，疗效亦不及氟尿嘧啶。
（3）亚硝基类：亚硝基类药物对大肠癌也有一定疗效，常用的有氯乙亚硝尿（BCNU）、环已亚硝尿（CCNU）、甲环亚硝尿（Me-CCNU）和链尿霉素（streptozotocin）等。通过比较，BC-NU有效率明显低于5-FU，Me CCNU有效率约15%。近年来对Me CCNU的研究认识到了它的远期毒性，它可引起累计性肾损害，并使第2个原发恶性肿瘤的危险增加。
（4）丝裂霉素C（mitomycin MMC）：对肿瘤细胞的G1期、特别是晚G1期及早S期最敏感，在组织中经酶活化后，它的作用似双功能或三功能烷化剂，可与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成，对RNA及蛋白合成也有一定的抑制作用。MMC亦广泛用于胃肠道肿瘤，治疗大肠癌的有效率为12%～16%，有效者缓解期为3～4个月。剂量为每次6～10mg，每周1次，40～60mg为1个疗程。此药的不良反应有骨髓抑制、胃肠道反应和对局部组织有较强的刺激性，此外少见的不良反应有间质性肺炎、不可逆的肾衰竭、心脏毒性等。对骨髓抑制的不良反应较大而限制了它的应用。
（5）长春新碱（vincristine VCR）：主要抑制微管蛋白的聚合而影响纺锤体微管的形成，使有丝分裂停止于中期。成人剂量25μg/kg（一般每次1～2mg），儿童75 μg/kg，每周1次静脉注射或进行冲击疗法。不良反应有胃肠道反应、骨髓抑制、周围神经炎（如四肢麻木、腱反射消失、肌肉震颤、头痛、精神抑郁等）、脱发、体位性低血压、乏力、发热、局部刺激等。注意该药与吡咯类抗真菌剂合用增加神经系统不良反应，与苯妥英钠合用，降低苯妥英钠的吸收，肝功能异常时注意减量使用。
（6）顺铂（ciplatin，DDP，CDDP）：为金属铂的配位化合物，主要作用靶点为DNA，作用于DNA链间及链内交链，形成DDP-DNA复合物，干扰DNA复制，或与核蛋白及胞浆蛋白结合。剂量一般为每次20mg/m2，每天1次，连用5天，或1次30mg/m2，连用3天，静脉滴注，并需利尿。治疗过程中注意血钾、血镁变化，必要时需纠正低钾、低镁。不良反应有消化道反应、肾毒性、神经毒性、骨髓抑制、过敏反应、心脏功能异常、肝功能改变及其他少见不良反应。
3.联合化疗 联合化疗具有提高疗效、降低毒性、减少或延缓耐药性产生等优点，迄今已有不少联合化疗方案用于大肠癌的治疗，5-FU仍为大肠癌化疗的基础用药。常用的方案有以下几种。
（1）传统的MVF方案：即5-FU+VCR（长春新碱）+Me-CCNU（甲基洛莫司汀）。5-FU10mg/（kg·d）静脉注射，共5天，VCR 1mg/m2静脉注射，第1天用1次，此两药均每5周重复1次；Me-CCNU 175mg/m2，第1天口服，隔周重复。
（2）FLE方案：5-FU+左旋咪唑（levamisole）。左旋咪唑原为驱虫剂，单一用药对大肠癌无抗肿瘤活性，但有国外临床研究显示此方案能降低Duke C期结肠癌患者术后复发率、死亡率，提高生存率，故有人推荐作为Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗的标准方案。此方案于大肠癌根治术后28天开始，5-FU450mg/m2静脉注射，每天1次，连用5天，以后改为每周1次，连用48周。左旋咪唑50mg，每8小时1次连服3天，每2周重复1次，共服1年。
（3）CF+5-FU（leucovorin，柠檬胶因子，醛氢叶酸）方案：CF能够增强5-FU的抗肿瘤作用，提高大肠癌的缓解率。此治疗方案有多种剂量组合的报道，CF每天200mg/m2×5天，5-FU每天370～500mg/m2×5天，28天1个疗程，可连续用半年。但CF/FU方案的最佳剂量方案组合至今仍未确定。
（4）5-FU+干扰素（interferon，α-IFN）：5-FU与干扰素并用对多种实验性肿瘤包括人结肠癌细胞株有协调作用，机制尚不明了。一般为5-FU 750mg/d，连续滴注5天，以后每周滴注1次；α-IFN 900万U皮下注射，每周3次。有报道此方案神经系统毒性反应达37%。还有人推荐在5-FU+CF基础上第1～7天加用INF 500万～600万U/m2，加用INF对于防止黏膜炎、腹泻和血小板下降比较明显。
（5）FAM方案：即5-FU 500mg/m2静脉滴注，第1～5天。ADM（多柔比星）30mg/m2，静脉滴注第1天，28天重复，MMC（丝裂霉素）6～8mg/m2，静脉滴注第1、8天。8周为1疗程。
（6）其他还有FAP方案（5-FU+ADM+DPP）、FMEA方案（5-FU+Me-CCNN+EPI）等。
4.局部化疗方案 目前临床上对化疗药物、化疗方法的应用提出了更高的要求，目的是发挥最佳的杀灭肿瘤细胞的生物学效应，而对机体正常细胞及组织产生最小不良反应，为此学者们提出了许多解决方法。给药时间从过去单一的术后给药，改为现在的术前、术中、术后、间断或持续给药，且收到了一定临床效果。给药途径的改变，包括从静脉、动脉、淋巴管、局部注射，化疗药浸泡（如洗胃、灌肠），区域动脉灌注等。以下对大肠癌的局部化疗作简要介绍。
（1）肠腔内化疗：1960年，Rousselot提倡用肠腔化疗以提高结肠癌根治术疗效。患者按常规施行根治性手术，术中给予5-FU（30mg/kg体重）注入癌瘤所在大肠腔内，按常规实施手术。据报道，术中肠腔化疗可提高C期大肠癌患者的远期生存率并可减少肝转移，其机制是通过肠壁吸收5-FU进门静脉系统和引流的区域淋巴结，杀灭可能进入门静脉和区域淋巴结的癌细胞；同时肠腔内的5-FU可杀伤和消灭癌细胞，防止癌细胞扩散，有减少局部复发的可能性。也有临床研究将5-FU制成栓剂或乳剂，对直肠癌患者在手术前经肛门直肠腔内给药，发现用药后直肠癌均发生不同程度的组织学改变，效果远较静脉给药好。
（2）动脉灌注化疗：动脉灌注化疗是恶性肿瘤综合治疗的重要手段之一。正确选择靶血管，是动脉灌注化疗成功的关键。动脉造影可为动脉灌注化疗提供解剖依据。由于术后肿瘤的营养血管被切断，因此，动脉化疗只适用于术前、术中和直肠癌术后髂内动脉化疗。方法：经皮股动脉插管至肠系膜下动脉近端，行血管造影以明确载瘤肠段血管分布，用5-FU 1g、丝裂霉素12mg做选择性肠系膜下动脉及直肠上动脉灌注给药。动脉灌注化疗的优点：使肿瘤供血动脉内注入高浓度化疗药物，使其痉挛、收缩、甚至闭塞细小血管，使癌巢坏死，缩小；手术中出血减少，且术中见肿瘤坏死主要出现在边缘区，与周围组织分界较清楚，少有致密粘连，有利于完整切除肿瘤；灌注化疗药物刺激局部瘤组织引起大量细胞浸润及纤维组织增生，加强对肿瘤的抑制作用，防止癌细胞扩散和转移，减少癌细胞术中种植；化疗药物经过静脉回流门腔静脉，可达到全身化疗目的；动脉化疗给药局限，选择性高，全身不良反应少。
（3）门静脉灌注化疗：大肠癌在原发灶根治术后5年内约50%发生肝转移。为预防肝转移，1979年Taylor等开始进行术后门静脉灌注5-FU的随机对照研究。其方法为，完成大肠癌切除后经大网膜静脉注入5-FU 250～500mg，或者经胃网膜右静脉插管，引出腹壁外，待术后持续灌注5-FU 1g/d，连续7天，同时加用5 000U肝素。结果表明该疗法可延长Duke B期和Duke C期直肠癌患者的生存期。这一初步结果的报告引发了世界范围内多个类似的随机对照研究。因为门静脉灌注应用简便，毒性低、增加费用不多，采用该方法作为结肠癌术后的辅助化疗具有较大的吸引力。但其临床结果至今仍存在争议。
（4）腹腔化疗：大肠癌相当多的患者发生转移，最常见的部位依次是切除部位、腹膜表面和肝脏。大肠癌的腹腔化疗是近年来国内外研究较多的课题。经腹腔化疗，可直接提高腹内抗癌药物浓度，直接作用于复发部位和转移病灶，提高病灶局部的细胞毒性作用，减少全身不良反应，故对大肠癌术后复发和转移的防治有其独到之处，为大肠癌的术后辅助化疗开辟了新的途径。
化疗药物可选用5-FU、MMC、DDP等，以5-FU应用最多。腹腔化疗要求大容量贯注，一般每次以1.5～2.0L为宜，保留23h，24h内大多由腹膜吸收完毕，连续5天为1个疗程。
腹腔内反复注入大量化疗药物使其在腹腔内积蓄，增加了局部药物毒性，有的引起肠浆膜甚至肌层坏死。因此，应用过程中要严密观察腹部体征及白细胞计数变化。腹腔化疗的并发症与导管有关者有出血、肠穿孔、肠梗阻、液体外渗、腹腔和皮肤感染等。此外尚有白细胞减少、肺部感染等全身并发症。
腹腔化疗除了直接注入化疗药物外还有灌洗化疗，于手术切除病灶后关闭腹腔前用氮芥溶液（浓度20mg/L）浸浴腹腔、盆腔5～10min，吸净后，再放置5-FU 500～1000mg（加水500～600mL），不再吸出，然后常规关腹。一些临床研究报道，灌洗化疗可有效地杀伤腹膜表面的微小病灶、降低复发和转移。目前多数学者认为，高温、低渗化疗药液灌洗有明显的药代动力学方面的优越性，值得临床推广应用。但选哪种化疗药物最有效以及其浓度和用量尚待进一步研究。
综上所述，近些年来大肠癌手术后辅助化疗取得了巨大进步并获得了一定肯定，有利于防止局部复发和远处转移，提高长期生存率，已经成为综合治疗中必不可少的重要组成部分，无论在晚期患者的姑息性治疗或者术后辅助治疗都已获得一定疗效。
5.新辅助治疗 近年来，新辅助化疗作为综合治疗的一种方法在结直肠癌中的应用已得到越来越多的关注。新辅助化疗是指在施行手术或放射治疗之前应用的全身性化疗，其目的是使原发肿瘤或转移病灶缩小，降低肿瘤分期，使不能切除的肿瘤变成可以切除，提高治愈性手术切除率，降低复发率；控制术前存在的微小癌及亚临床灶，抑制由于手术作用引发的肿瘤增殖刺激，控制医源性转移；在损伤肿瘤病灶的血管应及淋巴管之前，化疗药物容易使肿瘤局部达到有效浓度，起到高剂量杀伤作用；帮助术后选择化疗方案，为术后判定或选择抗癌药物提供依据，并可协助评价预后，防止远处转移。因此，新辅助治疗有可能提高结直肠癌的治疗效果。尽管目前缺乏临床随机资料肯定其疗效。但结直肠癌患者术前放化疗的应用已经越来越普遍。但国外亦有临床研究显示大肠术前化疗加术后化疗及单纯术后化疗对可切除结直肠癌患者的5年生存率、术后并发症差异没有统计学意义。
目前新辅助化疗对大肠癌远期生存率的影响还没有明确的结论，且长程的术前治疗会耽误根治切除的时机，其临床应用有待进一步循证医学证据。