TACE治疗中栓塞剂的选择及作用
TACE治疗中使用的栓塞剂品种繁多，选用何种栓塞材料，很大程度上取决于术者的经验。但目前在临床上使用的各种栓塞材料各有优缺点。理想的TACE栓塞剂应具备以下特点：无毒、无抗原性，具有良好的生物相溶性；迅速闭塞血管，能按需求闭塞不同口径、不同流量的血管；易经导管传送，不粘管，易取得，易消毒；无致畸和致癌性；不易被吸收；对全身及局部无严重反应；不透X线，便于随访观察；能够同时作为末梢和中央栓塞剂；能充当核素或化疗药的载体。栓塞材料的研制与改进一直是介入放射诊疗学研究领域中较活跃的内容。
（一）栓塞材料的分类及其特点
1.固体栓塞材料 固体栓塞剂（如弹簧圈、明胶海绵等）进入靶血管后，在其直径相仿的血管内停留下来，形成机械性栓塞，栓子周围和被栓血管的远端常可以并发血栓形成，造成局部血流中断，多用于栓塞小动脉或动-静脉瘘，不能超选择性插管时也可以用于保护性栓塞。
（1）永久性固体栓塞材料：临床上应用较多的永久性固体栓塞材料有聚乙烯醇（PVA）颗粒、海藻酸钠微球、微弹簧圈、白芨粉、真丝、自体毛发等。目前微弹簧圈的制作材料有铜、钨及铂等，由于铂对X线的穿透性不好，且非常柔软，其弹簧性能极好地适应栓塞部位的形状和大小，因此临床多用铂制微弹簧圈。而海藻酸钠微球无毒，组织相溶性好，且栓塞彻底、作用持久，3～6个月降解，有着广阔的应用前景。
（2）可吸收性固体栓塞材料：临床上已使用的可吸收性固体栓塞材料包括明胶海绵、自体血块、微胶原纤维止血剂（牛皮胶原的一种衍生物）、闭塞胶（玉米胶蛋白、泛影钠、罂粟油和丙二醇混合制成）等。目前临床应用较多的是明胶海绵，它能被组织吸收，堵塞血管后起到网架作用，能快速形成血栓。
2.液体栓塞材料 液体栓塞材料可直接注入肿瘤组织内，完全适用于不同大小和各种形状的肿瘤，使肿瘤组织和栓塞材料之间不留任何空隙，从而达到完全性栓塞。而且液体栓塞剂（如无水乙醇、鱼肝油酸钠、碘化油等）多通过化学破坏作用损伤血管内皮，并使血液有形成分凝固破坏、呈泥状，淤塞毛细血管床，从而使液性栓塞剂较长时间滞留于肝窦内和微小动脉内，并引起小动脉继发血栓形成，多用于栓塞肿瘤的血管床和动脉。液性栓塞剂还可以作为载体，携带化疗药物等物质，在肿瘤内缓慢释放，起到延长治疗时间的作用。
（二）目前治疗原发性肝癌广泛应用的介入栓塞材料
1.碘油 碘油即碘化油，是植物油与碘结合的一种有机碘化合物，含碘量为37%～39%，不透X线，不溶于水。自1922年以来，放射科医生一直使用含碘的油性造影剂做子宫输卵管及淋巴管造影。目前，在TACE中普遍使用的是碘化油、超液态碘油等，其共同特点是含有碘的酯类化合物，临床简称为碘油。
在TACE治疗过程中，碘油能够同时做造影剂和栓塞剂，并成为多种化疗药物的载体。药代动力学研究表明：多种药物如多柔比星类、铂类、氟尿嘧啶、丝裂霉素、SMANCS等与碘油制成乳剂后，具有缓释功能，与栓塞剂协同构成强大的化疗栓塞效果。碘油同时具备以下特点：可长期沉积在肿瘤血管内，发挥栓塞效果；碘油填充肿瘤后基本可勾勒出肿瘤的形态与大小；碘油显示子灶优于血管造影；不影响其他的治疗；碘油很少引起严重的不良反应。碘油作为一种油性栓塞剂，经肝动脉注入后，被血流冲刷成小油滴到达25～500μm的肿瘤小血管或血窦内，甚至癌细胞质、胞核内，发挥末梢栓塞的作用。其长期积聚在肿瘤血管内的机制可能是：肿瘤的新生血管结构不完整，扭曲不规则，缺少肌层，无弹性且无神经控制，使油性颗粒不易被冲散；肿瘤的单核一吞噬细胞系统不发达或缺如；肿瘤区血供丰富，“虹吸”效应使更多的碘油流向肿瘤区。通过对131I标记碘油进行核医学研究，碘油在体内的运行途径是：肝脏、肝静脉、下腔静脉、肺、主动脉、肾动脉，最终由尿排出。30%～50%的碘油在第8天由尿液排出，3%在第5天由大便排出，2%在第4天从胆汁排出。
对于在TACE治疗中碘油的使用剂量及品种等问题，尚待进一步研究。国内外有学者指出：普通碘油主要积聚在病灶内，超液态碘油在病灶内外均有分布；超液态碘油在病灶内停留时间较短；超液化碘油同化疗药物混合后的缓释速度快于普通碘油。这些特点可能会限制超液态碘油的临床应用范围。
碘油化疗药乳剂配制推荐在完全密封的条件下进行，即先使用少量盐水稀释化疗药，在两个连接的注射器内来回推注20～30次。这种操作不仅混合效果好，同时可避免化疗药物的污染。(https://www.daowen.com)
在治疗前准确估计碘油用量，以获得最大的治疗效果和最小的毒性反应，但这是很难的。Nakao报道，大剂量的碘油并不能得到长期、最好的疗效，反而有损于预后；当碘油用量的毫升数与肿瘤横径的厘米数相等或＜1.5倍时，2年后可观察到最好的效果；当碘油用量等于或大于横径的2倍时，累积生存率反而下降；更大剂量的碘油用量会损害肝实质，引起肝硬化。碘油的最大限量在基础研究中还没有最后测出，Kan通过动物实验，提出不合并动一静脉瘘的情况时，0.3mL/kg的碘油用量是合理的。临床研究也证实，当碘油用量＜20mL时，很少发现明显的油性肺栓塞。
2.明胶海绵 明胶海绵栓塞的作用机制是通过在血管内的阻塞血流作用，促进形成血栓。明胶海绵容易被机体吸收，血管再通，不能获得持久满意的栓塞效果。经高压蒸汽消毒后的明胶海绵制成的微粒栓塞效果明显增强，血管再通时间可延长至2周左右，具有中期栓塞效果。但在临床实践中发现，大量使用此种明胶海绵能获得永久性栓塞。成品的明胶海绵粉也有这种效果。因此，栓塞剂的作用效果与使用的剂量密切相关。
在TACE治疗中，除治疗动-门静脉瘘，不主张单纯使用明胶海绵栓塞，它的作用在于与碘油协同构成末梢和中央栓塞效果，减缓肝脏对碘油的廓清及血流的冲刷，强化碘油-化疗药乳剂的栓塞治疗效果，同时能够弥补两者的缺点。Raol等报道在TACE后使用明胶海绵较单纯碘油-表柔比星乳剂栓塞血浆药物浓度明显降低，表柔比星的半衰期延长，药物的吸收可达到60%以上。涂蓉等通过观察TACE术后肝癌切除的病理标本，发现加用明胶海绵后，其肿瘤主灶及子灶的坏死率、肿瘤假包膜厚度作用均较单纯使用碘油-化疗药乳剂组明显。Kan等通过活体显微镜观察各种栓塞材料对小鼠肝癌模型的治疗效果，发现单用碘油栓塞时，碘油很快被血流冲刷，瘤灶坏死不完全；单用明胶海绵，瘤灶无坏死；使用明胶海绵加碘油栓塞，肿瘤的坏死率与碘油用量呈正相关。
3.聚乙烯醇（PVA）颗粒 由聚乙烯醇泡沫与甲醛经交联、干燥、粉碎、过筛而制成，为非水溶性，遇水性液体可膨胀，体积将增加20%，生物相容性好，在体内不易降解吸收，为永久性栓塞物。PVA颗粒为150～1000μm，使用时将其混入造影剂以悬浮液的形式经导管注入病变部位，机械性阻塞并诱发血栓形成，从而将血管闭塞。PVA的弥散性或穿透性和其颗粒大小及悬浮液的浓度有关。小颗粒和低浓度的PVA多用于闭塞小的血管，大颗粒和高浓度的PVA多用于闭塞较大的血管。PVA颗粒的优点是：注射时相对不受时间的限制，在微导管不能完全到位的情况下仍能进行栓塞治疗，注射过程相对简单，易于控制。缺点是：由于闭塞血管彻底、永久，因此再次栓塞治疗时肿瘤血管主干闭塞，导管难以超选择至后期形成的肿瘤侧支血管。另外，PVA颗粒是一种化合物制剂，具有化学药物性能，栓塞后可引起化学反应，且输送注射PVA需要较大直径的导引微导管，对如脑AVM这样的病症，微导管不能理想地进入畸形团，而且由于畸形血管的直径粗细不一，需选用不同大小的颗粒进行栓塞，其效果势必受影响。彭怀玉等应用国产PVA颗粒对10例肝癌患者进行栓塞治疗并行疗效分析，结果10例患者肝区疼痛改善90%，瘤体缩小80%，AFP下降90%，有效且肝功能损害较轻，表明PVA颗粒栓塞肝动脉治疗肝癌疗效优于其他类型的栓塞材料。
4.药物微球 TACE治疗的理论认为，当栓塞至200μm左右的小动脉后，侧支循环难以建立。许多学者对微球进行了细致的研究。常用的微球包括生物可降解类和非生物可降解类。前者包括白蛋白微球、明胶海绵微球和淀粉微球、白芨微球等，可携带药物；后者有聚乙烯微球、乙基纤维素微球等，主要起永久性栓塞效果。
携药微球具有化疗栓塞的双重效果，解决了肝动脉栓塞术和肝动脉内化疗所存在的一些问题，倒如肝动脉栓塞只能引起肿瘤的不完全坏死，侧支血管容易建立；肝动脉化疗难以保持化疗药的持续高浓度等。携药微球作为周围型栓塞剂既能阻断肿瘤的血循环产生栓塞效应，又能携带化疗药物，起缓释效果，维持肿瘤区较高的化疗药浓度。携药微球在降解过程中，体积不断缩小，可进一步栓塞更小的血管，完全降解后血管再通，能重复治疗。广田使用此方法使肝癌患者的1年生存率达到63%。近年来，国内外有报道使用核素微球，但由于制备复杂、半衰期短、有放射污染等问题在推广应用方面存在一些困难。
5.SMANCE 蛋白性治癌剂新治癌菌素（NCS；MW12kPa）结合了苯乙烯马来酸异分子聚合物产生出来的高分子化的治癌剂SMANCS经日本厚生省认可，已普遍应用于临床达2～3年。高分子化的主要优点是：药物向肿瘤部或炎症部的集聚性提高（向正常部位的集聚下降），其值相差数倍；药物在其局部的长期持续性滞留；血中半衰期的延长；对骨髓、心、肾等正常脏器的毒性降低等。研究表明，将SMANCS溶于油性造影剂碘化油中，经动脉灌注肿瘤营养动脉中，可使以上优点进一步增加10～100倍。不仅如此，其优点还包括混合碘化油后造影功能，对诊断有价值；追加药物时能对给药量定量进行设定，即以往设定治癌剂的给药量是基于药物的毒性值，遵照以最大的耐受量为基础的概念，而与此相反，SMANCS/碘化油动脉灌注时，遵循按肿瘤大小给药这一新概念。
SMANCS的作用机制：切断DNA和阻断DNA的合成；免疫功能的活化，指对巨噬细胞、NK细胞、T细胞的活化。主要不良反应包括碘过敏、发热、一过性肝功能障碍，白细胞减少占10%～20%。
6.鸦胆子油 鸦胆子油具有栓塞、抗肿瘤和载体三重作用，它的制成品同时具有表面活性。鸦胆子油抗癌的活性成分是油酸和亚油酸。抗癌机制：抑制癌细胞的DNA合成；增加NK细胞对肿瘤细胞的敏感性；破坏肿瘤细胞生物膜结构；增强机体细胞的免疫活性；通过激活凝血系统形成血栓起栓塞作用。鸦胆子油既可直接用于动脉内灌注，也可以作为载体混合化疗药发挥缓释效果。
7.放射性微球 肝癌的体外放疗治疗效果极差，自从发现碘油能够选择性集聚在肿瘤区后，国外有学者尝试使用放射性核素131I标记的碘油治疗肝癌，发挥放疗、栓塞的效果。YOO报道以巨块型和直径小于8cm者疗效较好。Kajiya报道疗效与使用剂量有关，剂量＞50Gy时，肿瘤缩小＞50%的占75%，1年生存率为67%；剂量＜50Gy时，肿瘤50%缩小率者仅有22%，1年生存率为11%。颜志平使用90Y玻璃微球做内放射治疗，证明是安全、有效的。Hilgard等报道了90Y微球放疗栓塞在108例欧洲晚期HCC和肝硬化患者的研究结果，按照EASL标准，完全缓解率为3%，部分缓解率为37%，疾病稳定率为53%，首次疾病进展率为6%，疾病进展时间（TTP）为10个月，中位总生存期为16.4个月，未观察到肺或内脏毒性。