与经皮消融术联合治疗的原理和疗效

1.RFA治疗与TACE的序惯性治疗肝癌　目前应用于临床的RFA一次产生的消融范围仅为3.5～5.0cm，因此对于大肝癌的治疗，往往需要多点多次反复消融，难免出现肿瘤的残留，因此在美国NCCN指南上对于不可切除/无法手术病灶＞5cm的肝癌不推荐使用RFA治疗。但是大多数患者确诊时已属晚期，RFA可作为一种姑息性手段，联合其他治疗手段，如血管栓塞化疗（TACE）、瘤内无水乙醇注射术（PEI）、索拉非尼等，探索一条新的治疗临床路径。

联合治疗的机制：①TACE治疗中，碘油可栓塞肿瘤供血血管，减少肿瘤内血液流动，降低“热流失效应”，使射频电极有效升温，促进肿瘤凝固坏死；②肿瘤组织在缺氧状态下对热更敏感，更易发生热损伤而变性坏死；在温度升高时肿瘤细胞对化疗药物会更加敏感，化疗药物在RFA过程中能更有效地作用于肿瘤细胞；③国人肝癌常发生在乙型肝炎肝硬化基础上，有多中心、多克隆发生，肝动脉造影对检出小病灶更为敏感，TACE可对RFA术前影像学检查未能发现的一些潜在的微小病灶进行治疗，减少术后的复发和转移；④TACE后，肿瘤组织内碘油沉积，可作为穿刺的导向；⑤栓塞后肿瘤范围多有所缩小，有利于RFA术中消融范围尽可能完全覆盖肿瘤组织，从而达到完全损毁肿瘤的目的。

疗效：Yang等对接受肝癌切除术后复发的103例肝癌患者进行RFA联合TACE治疗及单纯RFA或TACE治疗的比较，发现联合治疗的有效率明显高于单纯TACE治疗（93.5%比68.6%），联合治疗患者肝内复发率明显低于单纯TACE（20.7%比57.1%）和单纯RFA（20.70%比43.2%）；总体1、3、5年生存率在单纯RFA患者分别为73.9%、51.1%、28.0%，单纯TACE患者为65.8%、38.9%、19.5%，联合治疗者为88.5%、64.6%、44.3%，差异有统计学意义，因此认为RFA联合TACE在治疗术后复发肝癌较单纯RFA治疗或单纯TACE治疗疗效更显著。VeltriA等选取了46个不可切除肝癌的患者进行TACE联合RFA的治疗，共51个病灶，治疗后1、2年的总体生存率分别达到89.7%、67.1%。而回顾性分析114例TACE联合RFA治疗的病例，结果显示全部患者1、2、3、4、5年的总体生存率分别为90.4%、82.6%、73.2%、63.5%、49.1%。肿瘤无进展生存率分别为77.1%、64.6%、54.6%、46.8%、36.4%。日本学者Kagawa等研究了2000—2005年收治的早期肝癌患者117例，其中62例纳入局部治疗组，患者的主要治疗方式是RFA+介入栓塞治疗，另外55例纳入肝切除组，患者的主要治疗方式是肝切除术。两组的中位随访时间分别为50个月和49个月。结果表明，两组患者的年龄、肝功能和癌灶等情况基本相同；局部治疗组的1、3、5年生存率分别为100%、94.8%、64.6%，肝切除组患者的1、3、5年生存率分别为92.5%、82.7%、76.9%，两组相比结果无统计学差异。结果提示，RFA+介入栓塞治疗的疗效与肝切除术相同。

2.PEI治疗与TACE的联合治疗肝癌　Tanaka比较TACE和TACE+PEI的治疗效果，前者1、2、3年生存率为68%、37%、0、后者为100%、85%、85%。肿瘤的复发率及第一次治疗至复发的时间两组有显著差异，TACE+PEI组明显优于单纯TACE组。对其中11例行手术切除（TACE组5例，TACE+PEI组6例）标本的病理学检查，在TACE组只有1例出现肿瘤完全坏死；TACE+PEI组5例切除标本未找到存活的癌细胞。Koda通过随机分组设计对TACE和TACE+PEI两种方法治疗小肝癌的效果进行比较，残癌发现率、复发率后组明显低于前组，而两组的累积生存率无显著性差异（P=0.458）；当肿瘤直径＜2cm时，后组的累积生存率明显高于前组（P＜0.01）。报道使用TACE+PEI联合方案治疗大肝癌的1、2、3、4、5、6年的累积生存率分别是78%、54%、40%、22%、12%、5%。

3.PMCT联合TACE治疗HCC PMCT联合应用TACE可进一步扩大治疗范围。Seki等对18例癌结节直径为2～3cm的肝癌患者先行TACE治疗，栓塞后1～2d行PMCT，17例癌结节呈完全坏死；Ishida等通过TACE联合暂时性阻断肝静脉血流，达到同时阻塞肿瘤区的供血动脉和引流静脉后行PMCT较仅TACE+PMCT可获得更大的凝固范围，最大凝固直径分别为（42.9+8.3）mm和（32.6+8.0）mm。Shibata等通过插管球囊联合暂时阻断肝动脉和门静脉来减少肝血流的方法，使微波凝固最大直径由未阻断血流时的（26.9+8.5）mm显著增大到阻断血流后的（41.1+9.3）mm。Takamura等研究发现阻断门静脉或肝静脉血流均可显著增大微波凝固范围，但凝固范围与门静脉血流阻断与否的关系更为密切，他认为产生的原因是由于正常肝大部分血供来自门静脉，因此在肝血流所引起的散热作用中门静脉起了主要的作用，对凝固范围的影响更大。(https://www.daowen.com)

TACE与PMCT联合模式能够提高肝癌疗效的可能机制为：①TACE起到栓塞和化疗的作用，可封闭肿瘤血管床，减缓肿瘤边缘血流，从而减少“热沉效应”的影响，同时碘油还可以通过动脉-门静脉交通支到达肿瘤周边，而暂时性地减少了瘤边门静脉血流，这样也减少了门静脉血流所致的吸热效应，有利于提高和保持微波消融温度；②TACE术后肿瘤缩小，栓塞组织由于缺血、炎症反应等可导致局部水肿，有利于热量的产生及传导，促使凝固区域扩大；同时由于栓塞使肿瘤组织血供减少，瘤内pH下降，对热的敏感性增加，也增强了微波凝固疗法的肿瘤杀伤效应；③TACE可以发现并治疗主灶外可能存在的子灶；④PMCT的热效应提高了肝肿瘤组织对TACE治疗中化疗药物的敏感性，具有化疗增敏作用；⑤TACE后机体免疫功能下降，PMCT的提高免疫力作用对此进行了弥补。

4.新的基础研究成果　通过对肝癌局部微波热疗后机体及肝癌治疗区细胞免疫反应规律的研究发现，治疗后外周血中CD3、CD4、CD8、NK细胞及巨噬细胞均增加，更重要的是肝癌癌灶内外T细胞、NK细胞及巨噬细胞的浸润均明显增加，表明局部微波热疗能激活、增强机体免疫力。肝癌微波凝固提高机体的外周血免疫功能，推测其机制为：①微波凝固术减轻了患者的肿瘤负荷及肿瘤产生的免疫抑制因子，解除了机体的免疫抑制。②微波凝固在肿瘤局部造成了炎性环境，有利于抗原提呈细胞（即巨噬细胞）提取、加工肿瘤抗原，诱发抗肿瘤免疫。③热疗可以促进肿瘤组织合成热休克蛋白（HSP），HSP在细胞内形成HSP-抗原肽复合物，该复合物能被细胞毒T淋巴细胞（CTL）识别从而产生抗该复合物的特异性免疫反应。此外，HSP在肿瘤细胞膜表面的选择性定位就是NK细胞的识别结构，可直接诱发NK细胞对肿瘤的杀伤作用。Schueller等研究发现，热疗通过加强肝癌细胞HSP70和HSP90的表达，能增加对肝细胞癌的免疫能力。④热疗可刺激淋巴细胞活化，释放大量的细胞因子，通过细胞因子网络调节作用，增强机体免疫力。⑤高水平的AFP对机体免疫系统有明显抑制作用，微波凝固术后患者AFP明显下降，进一步解除了机体的免疫抑制。

针对术后复发和转移，国内学者完成了大量的研究。董宝玮报道在PMCT和外科手术后，均存在患者外周血中脱落肿瘤细胞增多；外周血细胞免疫功能手术后降低，而微波消融后得以很好保护。王知力报道，无论是手术切除还是微波消融后都会经历一个血清VEGF浓度增高的过程，有可能会促进肝癌的转移复发；王知力发现，小肝癌PMCT后血清中HGF的浓度发生了一定的变化，这种变化反映了机体在微波消融后的修复过程，同时也可能与小肝癌的转移复发有关。

5.发展方向　扩大热消融范围，针对患者肿瘤的个体差异进行三维适形治疗。这不仅要重视消融技术的改进，同时需要深入研究活体组织的生物物理学的热特性以及与能量的相关性；肿瘤PMCT要达到一次成功，必须要解决治疗前的布阵设计、治疗中的实时监控与调整以及治疗后即刻的有效评估；阐明术后肿瘤复发的机制及途径，联合多种治疗手段（如分子靶向药物、CIK免疫疗法等）延长生存时间。