六、治疗
（一）首次发病时治疗
因为儿童微小病变性肾小球病对糖皮质激素非常敏感，首选治疗是正规激素口服治疗。在未行肾活检时，激素敏感甚至可以作为诊断微小病变性肾小球病的证据。多年来对儿童微小病变性肾小球病的激素治疗做了大量研究，常规治疗方案为泼尼松60 mg/（m2·d）口服治疗4周，然后改为40 mg/m2隔日服用，继续治疗4周，之后缓慢减量，一般每个月减少原来剂量的15%～20%。激素治疗有效的标准是尿蛋白转阴超过3天。正规激素治疗2周后约75%患者完全缓解，4～6周后90%患者完全缓解。但是蛋白尿复发率较高，主要发生在缓解后6个月内，据统计约25%患者可以长期缓解，25%～30%患者复发但是次数不多（少于1次/年），剩下为频繁复发、激素依赖或激素抵抗。有研究将起始治疗时间由8周延长至12周［即60 mg/（m2·d）口服6周，继以40 mg/m2隔日服用6周］，发现复发率从62%降低至32%。一项5个随机对照试验的荟萃分析表明延长治疗时间可以降低12个月及24个月时的复发率，而副作用没有增加，因而建议初次发病患者激素治疗时间最少3个月。也有作者发现将初始治疗时间延长至3～6个月，可以显著减少复发率，但是可能带来更大副作用。目前多数专家推荐的起始治疗时间为12周（图1-1）。
和儿童微小病变性肾小球病患者相比，成人患者的治疗研究较少，缺乏随机对照试验，可以参考儿童治疗的经验。仍推荐使用糖皮质激素，一般泼尼松起始剂量为1 mg/（kg·d），总量不超过80 mg/d，治疗8周后开始缓慢减量。因为成年患者的缓解率较低，对激素反应慢，起始治疗常常需要延长至16周。据报道成人微小病变性肾小球病患者在正规激素治疗后8周缓解率为51%～76%，16周缓解率为76%～96%。和儿童类似，蛋白尿复发率很高，Nakayama报道成人微小病变性肾小球病患者单独应用激素治疗时，缓解后75%会出现复发，25%会发展成激素依赖。在一个82例成人微小病变性肾小球病患者的研究中，泼尼松1mg/（kg·d）口服治疗4～6周，之后每4周减量10 mg，减至10 mg/d时维持1年。总缓解率100%，17例没有复发，25例复发1次，8例复发2次，9例复发3次，13例复发3次以上。
图1-1 儿童微小病变性肾小球病治疗方案示意
通常激素治疗是指口服泼尼松，而静脉使用泼尼龙治疗与口服泼尼松相比没有明显益处。Yeung等发现成人微小病变性肾小球病患者中口服泼尼松组［1mg/（kg·d）×（4～6）周］缓解率明显高于单独使用泼尼龙静脉冲击治疗组［20mg/（kg·d）×3d］，而泼尼龙冲击治疗无效的患者改用口服泼尼松治疗部分可获缓解。Imbasciati等将成人微小病变性肾小球病患者分为2组，一组为泼尼龙冲击治疗［20mg/（kg·d）×3d］加泼尼松口服治疗［0.5 mg/kg隔天服用×4周+0.5 mg/kg隔天服用×4个月］，一组为口服泼尼松治疗［1mg/（kg·d）×4周+1 mg/kg隔天服用×4周+0.5 mg/kg隔天服用×4个月］，研究发现完全缓解率、复发率、全因死亡率、严重副作用发生率均无明显差异。
对激素治疗反应的一些概念见表1-2。
表1-2 微小病变对糖皮质激素治疗后的反应
（二）激素依赖、频繁复发及激素抵抗的微小病变的治疗
不管是儿童还是成人微小病变性肾小球病患者，尽管大都对糖皮质激素反应良好，但是复发率通常高达50%以上，约20%复发患者会发展成激素依赖。对于首次复发的患者，通常恢复起始激素剂量，再开始一轮正规激素治疗。延长激素治疗时间可能会降低复发率，但是很多患者仍然复发，尤其是并发感染时。而且激素使用时间延长会增加激素副作用发生率，严重感染、Cushing综合征、骨质疏松、股骨头坏死及生长发育延缓等严重的副作用常使患者不能耐受长期激素治疗。因此，对于激素依赖、频繁复发、激素抵抗及不能耐受长期激素治疗的患者，非激素类的药物治疗是很有必要的，通常是免疫抑制剂。在儿童患者，环磷酰胺、苯丁酸氮芥、环孢霉素、左旋咪唑能减少微小病变复发都有循证医学证据，哪一个效果更好则没有足够的依据。在成人患者，尽管没有足够的随机对照试验证据，但许多二线药物的应用也被证实是有效的。
1.环磷酰胺
自20世纪50年代就开始应用环磷酰胺治疗肾脏疾病，目前是使用最广泛的免疫抑制剂。大量研究证实环磷酰胺具有明确的降低微小病变复发率的作用。据报道在一项2～5年的随访中，使用环磷酰胺［2～3mg/（kg·d）］可以使25%～60%激素依赖或频繁复发的儿童患者获得长期缓解。环磷酰胺常用剂量2～2.5 mg/（kg·d），时间8～12周，在激素减量过程或停止14天内开始应用，累积量不超过200 mg/kg。每月1次静脉注射环磷酰胺同样有效，但与口服相比在疗效及安全性上并没有明显优点。对于激素抵抗的微小病变性肾小球病患者，合用环磷酰胺效果有限。环磷酰胺治疗的主要副作用有脱发、骨髓抑制、出血性膀胱炎，严重细菌感染发病率1.5%。性腺毒性也是重要的考虑因素，尤其是在青春期男性，一般认为累积量超过250 mg/kg后性腺毒性显著增加。
2.苯丁酸氮芥
和环磷酰胺相似，苯丁酸氮芥的疗效也是明确的。一项直接比较表明它和环磷酰胺在降低复发率方面具有类似的效果。一般用量0.2 mg/（kg·d），时间8～12周。但是苯丁酸氮芥副作用较环磷酰胺更大，更易导致严重感染及恶性肿瘤，还可能诱发癫痫，因此目前不推荐使用。
3.环孢素A
20余年前即开始使用环孢素治疗肾病综合征。在新发及激素敏感的微小病变性肾小球病患者，环孢素单独应用及与激素合用都可诱导缓解；在激素依赖、频繁复发的患者，环孢素和激素合用具有减少复发率的作用；对激素抵抗患者，单用环孢素缓解率14%，合用激素可达到24%。但是使用环孢素停药后的复发率相当高，甚至产生了“环孢素依赖”的概念。Tejani等报道低剂量泼尼松加环孢素组与单用高剂量泼尼松组相比可获得更高的缓解率。德国一项随机对照研究表明单用泼尼松治疗组在治疗后12个月时复发率高于泼尼松加环孢素组，但在24个月时2组复发率相当。法国的一项研究比较环孢素和苯丁酸氮芥，在儿童微小病变性肾小球病患者，激素分别联合两者使用都可以获得很好的缓解率，但是在减量和停药后环孢素组的复发率较苯丁酸氮芥组更高，随访2年时2组持续缓解率分别为5%和45%。Ponticelli等比较了环孢素和环磷酰胺的效果，得到类似结果，治疗9个月时2组缓解率相当，但随访2年时2组缓解率分别为25%和63%。在儿童激素依赖型患者的一项研究表明延长环孢素治疗时间可以减少复发率。(https://www.daowen.com)
环孢素应用方法很多，以前通常剂量为5～6mg/（kg·d），时间6～12个月，可以单独使用，或与小剂量激素口服同时应用，或在激素减量时加用。有研究表明低剂量环孢素［2.4 mg/（kg·d）］单独使用也有效。Matsumoto等使用泼尼松龙冲击治疗加低剂量环孢素［2～3mg/（kg·d）］治疗日本成人微小病变性肾小球病患者，认为其诱导及维持缓解的效果优于单独口服激素或环孢素，且副作用小。
环孢素长期治疗的顾虑是其肾毒性，可能导致肾小球滤过率下降、肾间质纤维化甚至慢性肾衰竭。这个问题历来有争议，过去很多研究认为环孢素长期治疗肾毒性较大，但这些研究本身也存在很多问题，例如没有区分原发病、样本量小、随访时间短等。目前多数专家认为长期中低剂量环孢素治疗是安全的。法国肾脏病协会的研究表明在成人患者，仅有10%因为副作用停用，也没有增加细菌/病毒感染和肿瘤的发生。ElHusseini等报道使用环孢素的患者10%发生高血压，6%血肌酐上升超过30%，45例患者进行治疗后肾活检，仅有4.4%患者发现轻微的肾间质纤维化及小管萎缩。最近Birgitta等报道在儿童患者环孢素治疗5年以上也没有损伤肾功能，肾小球滤过率治疗早期下降但后来保持稳定。
Cattran等专家回顾大量文献，根据循证医学证据提出了环孢素治疗微小病变的建议可供参考。在儿童微小病变性肾小球病患者，环孢素适用范围：在使用细胞毒性药物后仍激素依赖；激素依赖且不适合细胞毒性药物；出现严重激素副作用；激素抵抗。在服用泼尼松蛋白尿缓解后开始使用环孢素（激素抵抗除外），初始剂量100～150 mg/（m2·d），分2次服用，维持血环孢素浓度100～120 ng/mL。蛋白尿缓解后维持治疗1～2年，再缓慢减量。治疗过程中应监测肾功能，每2～3年重复肾活检。环孢素治疗6个月无效，应该考虑换用其他药物。在成人微小病变性肾小球病患者，应首先足量激素治疗12～16周，激素依赖或抵抗或特殊的患者仍首先推荐环磷酰胺，效果不佳时可考虑加用环孢素，应待白细胞计数恢复正常后使用。初始剂量推荐2mg/（kg·d），每2周调整一次，直至完全缓解或达到5mg/（kg·d）或出现副作用。缓解稳定3个月后缓慢减量至维持缓解的最小剂量［一般≤2mg/（kg·d）］，维持1～2年。部分患者可能需要小剂量泼尼松同时维持治疗。也应常规监测肾功能，如果血肌酐较基线值上升＞30%，应考虑减量或停止环孢素治疗。环孢素治疗6个月无效应该考虑重复肾活检并换用其他药物。
4.左旋咪唑（Levamisole）
这是一个具有免疫刺激作用的抗寄生虫药物，也被用来治疗激素依赖的儿童微小病变性肾小球病。英国一项研究发现，在频繁复发的儿童肾病综合征患者，加用左旋咪唑（2.5 mg/kg隔天服用，治疗16周）与单独激素治疗组相比可以降低复发次数，但是和环孢素一样，左旋咪唑停药后复发率很高，可能需要长期服用。Alsaran等的一个回顾性分析认为，左旋咪唑在减少激素依赖儿童肾病综合征复发率上的效果和环磷酰胺类似。2006年Alsaran等使用左旋咪唑（2.5 mg/kg隔天服用，治疗1年）维持治疗激素依赖/频繁复发的肾病综合征，其复发率较口服泼尼松组明显减低，在治疗后1年内62.5%患者持续缓解，而泼尼松组均有复发。左旋咪唑副作用包括粒细胞减少、肝功能损伤、粒性白细胞缺乏症、血管炎及脑病等，但并不多见。
5.硫唑嘌呤
早年的研究显示硫唑嘌呤和对照组相比没有明显作用，但Cade等报道在部分激素抵抗的微小病变性肾小球病患者硫唑嘌呤治疗可以获得缓解。在其他药物无效时可以试用。
6.咪唑立宾（Mizoribine）
咪唑立宾是日本发展来的一种具有免疫抑制作用的嘌呤合成抑制药。据报道在＜10岁儿童可以减少总的复发次数，但不能降低整体复发率。
7.霉酚酸酯
关于霉酚酸酯用于微小病变治疗的研究不多，大都是小样本、非随机对照的。Sepe等总结了2002年以来的4个相关研究，发现在部分激素依赖或抵抗、细胞毒性药物或环孢素无效的患者，试用霉酚酸酯可能会有较好的效果。但是其剂量和使用时间变化很大，文献中儿童剂量250～750 mg/m2，每天2次，成人剂量每次0.5～1 g，每天2次，血药浓度1.2～5.9 μ g/mL，治疗时间6～12个月。最近的1个多中心随机对照试验比较了霉酚酸酯和环孢素治疗频繁复发儿童肾病综合征的疗效，发现霉酚酸酯组1年内完全缓解率略低于环孢素组，但其副作用更轻微。其确切疗效及最佳治疗剂量、时间有待更多大样本随机对照研究。
8.他克莫司（FK506）
早在1990年他克莫司就开始用于治疗儿童频繁复发型肾病综合征（包括微小病变和局灶节段性肾小球硬化），认为有减少复发的作用。2006年的一个回顾性研究中发现他克莫司在治疗儿童激素依赖型肾病综合征时具有和环孢素相似的效果。最近Gulati等报道他克莫司在治疗环磷酰胺及环孢素无效的激素抵抗型肾病综合征时有一定效果。儿童常用剂量0.1 mg/（kg·d），分2次服用，维持血药浓度5～10 μ g/L，治疗时间变化很大，平均5年左右。目前认为他克莫司有较好的应用前景，但需要更多研究证实。
9.雷帕霉素（Rapamycin）
没有雷帕霉素单独应用于微小病变性肾小球病治疗的报道，Patel等报道在一个频繁复发的微小病变性肾小球病患者，单用环孢素、雷帕霉素和他克莫司均有复发，合用雷帕霉素和他克莫司治疗获得3年以上的完全缓解。
10.利妥昔单抗（Rituximab）
作为抗CD-20单抗，通常用于治疗B细胞淋巴瘤及B细胞依赖的自身免疫疾病，其用于治疗微小病变性肾小球病仅限于个案报道。2006年Francois等首次报道，一例使用过激素及多种免疫抑制药仍频繁复发的青年微小病变患者，使用利妥昔单抗治疗（每周375 mg/m2，连续4周）后获得完全缓解并持续2年以上。这提示B细胞免疫异常可能也参与微小病变性肾小球病发病，尚需更多研究证实。