四、治疗
膜性肾病缺乏病因性治疗方法，由于其病情变化缓慢且自发性波动，预后差别大以及药物治疗相对不敏感等特点，因而，至今尚无公认的方案。治疗包括对肾病综合征的对症（如水肿、高脂血症）治疗和以诱导蛋白尿缓解防止发展到终末期肾病的治疗。具体可分为4大类：①免疫抑制治疗以延缓或阻止免疫介导的反应；②非特异的、非免疫抑制治疗以减少蛋白尿、延缓肾功能不全的进展；③治疗并发症如高脂血症、血栓、栓塞等；④减少因治疗所致并发症如减少长期激素治疗所致的骨病和感染。
（一）免疫抑制治疗
1.低危患者的治疗
低危患者是指肾功能正常，在6个月观察期蛋白尿低于4 g/d。这些患者预后好。对于这些低危患者推荐采取ACEI类药物使血压控制在正常范围和减少蛋白尿，而不推荐使用免疫抑制剂治疗。长期随访，监测肾功能、血压、蛋白尿、定期评估危险性。研究显示加拿大（184例）、意大利（78例）和芬兰（101例），在无症状蛋白尿且肾功能正常［＞60 mL/（1.73 m2·min）］的患者（分别占28%、23%和17%）仅有少数发展为持续的肾功能不全（分别为6%，0%和24%；分别随访70、104和59个月）。但这些研究仍有其缺陷，如病例数较少，随访时限较短。
2.中危患者的治疗
中危患者是指肾功能正常或接近正常，在6个月观察期蛋白尿高于4 g/d但低于8 g/d。
（1）糖皮质激素：多年来，大量临床循证医学研究资料初步得出结论，糖皮质激素在诱导膜性肾病患者NS的缓解或保护肾功能方面，无论是短期还是长期隔天口服均无益处，故不应单独使用。
（2）糖皮质激素联合细胞毒性药物：在蛋白尿缓解和肾脏存活方面已被证明有效。①糖皮质激素+苯丁酸氮芥：其中最有说服力的证据是Poticelli等发表的一个前瞻性随机对照的6个月皮质激素和苯丁酸氮芥周期性治疗（意大利方案）的随访10年试验的结果［甲基泼尼松龙联合苯丁酸氮芥（MP+CH）］，入选者都是肾功能正常的NS患者，治疗组41例，对照组39例，治疗组治疗包括疗程的第1、3、5个月的前3天静脉滴注甲基泼尼松龙1g，接着的27天口服泼尼松0.4 mg/（kg·d），在第2、4、6个月口服苯丁酸氮芥0.2mg/（kg·d），总疗程半年，两组接受相同的对症治疗。10年观察结果为治疗组不仅在NS的缓解率（治疗组有58%在随访期蛋白尿保持在非NS性，而对照的非治疗组仅22%）还是肾脏10年存活率（治疗组仅有8%进入肾衰竭，而非治疗组有40%）有显著增加。②糖皮质激素+环磷酰胺：Poticelli对比甲基泼尼松龙联合环磷酰胺（MP+CTX）与甲泼尼龙联合苯丁酸氮芥（MP+CH）的治疗，患者入选情况同前，MP+CTX组43例，MP+CH组44例，MP+CTX组给药方法为甲基泼尼松龙1g静脉滴注3天，接着的27天口服泼尼松0.4 mg/（kg·d），后改为口服环磷酰胺0.5 mg/（kg·d）30天，循环上述治疗3次，总疗程半年；MP+CH组治疗同前。结果3年内两组蛋白尿完全缓解率分别为93%和82%，两组的肾功能都保持在正常。提示环磷酰胺和苯丁酸氮芥都可用于特发性膜性肾病缓解蛋白尿和延缓肾功能进展的治疗。目前认为，糖皮质激素联合环磷酰胺治疗有效，甚至优于MP+CH方案。③糖皮质激素（Pred）+硫唑嘌呤（AZA）：Ahuja等报道，泼尼松联合硫唑嘌呤随机对照前瞻性研究，入选者是肾病水平蛋白尿患者，部分患者肾功能不全，治疗组38例，对照组20例。治疗组采用方案为泼尼松1mg/（kg·d），最大剂量为60 mg/d，逐步减量至6个月后的10 mg/d，12个月后的5 mg/d，以此剂量长期维持；同时予硫唑嘌呤2mg/（kg·d），最大剂量150 mg/d，12个月后减至1mg/（kg·d），以50 mg/d长期维持。两组接受相同的对症治疗。4年随访结果为Pred+AZA无论在降低尿蛋白还是保护肾功能方面都无效。
（3）环孢素A（CsA）：Cattran等进行随机对照的6个月CsA治疗试验（与安慰剂为对照）。51例入选患者蛋白尿均高于4 g/d但低于8 g/d，且肾功能正常。所有患者都控制血压和限制饮食中蛋白量0.8 g/（kg·d），CsA用量为3.7±2.0 mg/（kg·d），半年在蛋白尿的缓解率方面治疗组达75%，而对照组仅为22%。随访1年，治疗组蛋白尿的缓解率为48%，而对照组仅13%。说明环孢素A对IMN治疗有效。
（4）霉酚酸酯（MMF）：MMF治疗IMN有少量报道。国内赵明辉等报道，18例IMNNS患者，给予泼尼松（20～60 mg/d）联合MMF（1～2 g/d）治疗，观察6个月，尿蛋白定量从7.0±2.5 g/d降至3.1±2.6 g/d，其中完全缓解3例，部分缓解10例，总有效率72.2%。另有报道，但大多病例数少，观察时间短，但对于常规治疗失败的患者可作为一种尝试。
（5）普乐可复（KF506）：KF506是一种新型免疫抑制剂，对膜性肾病的治疗只有个案报道治疗有效。
3.高危患者的治疗
高危患者是指在6个月观察期肾功能不全和/或严重蛋白尿8 g/d。许多研究都有应用以上相似的免疫抑制治疗方案来治疗肾功能不全的患者，希望能延缓肾衰竭的进展。这些研究多是小样本，非对照性的，因此，难以用这些结果来指导临床中具体患者的治疗。
（二）非特异性、非免疫抑制治疗
1.限制饮食中蛋白治疗
虽然限制饮食中蛋白的摄入不能使NS完全缓解，但对于大量蛋白尿的患者仍可起到减少蛋白尿和延缓肾功能进展的作用。(https://www.daowen.com)
2.积极控制血压
可以减少蛋白尿。若尿蛋白低于1 g/d，血压应控制在17.2 g/10.64 kPa（130/80 mmHg）；若尿蛋白高于1 g/d，血压应控制在16.63/9.98 kPa（125/75 mmHg）。临床治疗高血压的靶目标不单单是降低血压，更重要的是降低蛋白尿，延缓肾功能不全进展，降低心血管并发症的发生率和病死率，提高总体生存率。现多选择联合用药降压治疗，可选择的药物有ARB和ACEI类、CCB类等。
3.ACEI药物的应用
ACEI降低尿蛋白，保护肾功能的作用在糖尿病肾病患者中被认定，虽然ACEI对于膜性肾病患者的作用没有糖尿病。肾病或其他肾小球疾病明显，但有研究表明它可以提高肾小球基膜的蛋白选择性从而保护肾脏。
（三）并发症的治疗
1.高脂血症
NS患者多伴有血胆固醇和三酰甘油水平升高，但高密度脂蛋白（HDL）多正常或偏低，低密度脂蛋白（LDL）水平升高。高脂血症不仅可致动脉粥样硬化并能促进肾小球硬化，因此，应同时治疗。以三酰甘油增高为主选用纤维酸类，如非诺贝特0.1 g，每天3次或苯扎贝特0.2 g，每天3次，也可用缓释片。以胆固醇增高为主者选用他汀类，如氟伐他汀20 mg，每晚1次。调脂药有抑制转化因子β在肾小球的表达，抑制病变进展，并能加强抗凝药的作用。
2.血栓栓塞
肾静脉血栓形成常见于所有NS患者，据报道，膜性肾病肾静脉血栓形成的发生率5%～60%。大多数治疗中心并不常规预防性应用抗凝剂，但Sarasin和Schifferli应用确诊模型研究证明，预防性应用抗凝剂利大于弊，建议对NS患者常规应用。可给予双嘧达莫0.1 g，每日3次，或阿司匹林20～30 mg，每日3次，明显高黏血症和高凝血症可使用低分子肝素［30～40U/（kg·d）］或尿激酶5万U，每日1次静脉滴注，共用20～30天，但需监测抗Xa或凝血酶原时间。
3.减少因治疗所致并发症
激素的不良反应有：①感染：较常见的感染是呼吸道、皮肤、尿路等感染和结核病等。②骨病：激素能增加钙磷排泄，减少钙的吸收，长期大量应用，可引起骨质疏松、自发性骨折和无菌性股骨头坏死。③消化系统并发症：激素可使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃黏液，降低胃黏膜的抵抗力，可导致胃及十二指肠溃疡，重者可造成消化道出血或穿孔。④心血管并发症：长期应用可引起高血压和动脉粥样硬化。
细胞毒类药物的不良反应，以环磷酰胺为主要不良反应有：①严重的骨髓抑制。②发生感染。③出血性膀胱炎。④消化道症状如恶心、呕吐等。⑤睾丸生精能力损害。⑥发生恶性肿瘤。
首先要排除继发性因素，确定为特发性的膜性肾病。尿蛋白低于4 g/d的患者，应严格控制血压，以ACEI为基本用药，同时接受合理的生活指导，定期复查。尿蛋白4～8 g/d肾功能正常的患者，除上述处理外，应密切观察6个月，病情无好转者应接受免疫抑制剂治疗。尿蛋白高于8 g/d或轻度肾功能不全的患者，应立即接受免疫抑制剂治疗，首选糖皮质激素（泼尼松40～60 mg/d）联合CTX，疗效不佳的可用小剂量CsA或MMF治疗，疗程半年以上。对于肾功能不全（Scr＞354μmol/L）或肾活检示Ⅳ期、广泛间质纤维化的患者，ACEI类药物和控制血压在17.29/10.64 kPa（130/80 mmHg）仍是首选的治疗。
免疫抑制剂治疗一般不推荐使用。对于持续存在NS的患者，还应注意高脂血症、高凝倾向的处理和减少任何一种免疫治疗的不良反应。高龄患者可酌情减量，并密切注意药物的不良反应。
（黄祖奕）