五、治疗
RA治疗的总体目标是改善关节肿痛的症状、控制疾病进展、降低致残率，改善患者的生活质量。
早期治疗和达标治疗（Treat-to-target）是近年来RA最重要的治疗策略，显著改善了患者的预后。目前RA治疗的首要目标是临床缓解，对于长病程RA患者可以选择低疾病活动度作为替代目标。达标治疗是指通过严密监控和及时调整治疗方案，以期尽快达到并维持治疗目标的临床实践过程。对于初治或中高疾病活动度的RA患者应每个月监测疾病活动度；治疗后达到临床缓解或低疾病活动度的患者，可以每3～6个月监测一次。如果治疗3个月疾病活动度改善＜50%或6个月未达标，应及时调整治疗方案。
RA治疗主要依赖药物。改变病情抗风湿药（DMARDs）可以有效控制或延缓疾病的发展，是治疗RA最关键的药物。近20年来药物突飞猛进的发展不仅给患者带来了更多的选择，而且显著提高了疗效，越来越多的患者能够达到治疗目标，极大地改善了患者的预后。DMARDs包括四大类药物：传统合成DMARDs（csDMARDs）、靶向合成DMARDs（tsDMARDs）、生物原研DMARDs（boDMARDs）以及生物类似药（bsDMARDs）。针对不同情况的RA患者，规范的治疗用药和路径如下：
（一）初始RA患者的用药方案
RA一经确诊，应尽早开始DMARDs治疗。常用csDMARDs的起效时间、用法、不良反应以及特殊人群中的使用见表5-5。csDMARDs目前仍然是RA治疗的一线用药，其中甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）作为基石药物，首选推荐单药治疗，存在MTX禁忌或不耐受的情况下，可考虑来氟米特（Leflunomide，LEF）或柳氮磺吡啶（Sulfasalazine，SSZ）。csDMARDs起效较慢，需1～3个月，因此在中/高疾病活动度RA患者中可以联合糖皮质激素作为桥接治疗，以快速控制症状。起桥接作用的糖皮质激素的起始剂量、给药途径可以视患者具体情况而定，但是不建议长期使用，应该在3个月内逐渐减停。
表5-5 常用csDMARDs的起效时间、用法、不良反应以及特殊人群中的使用
（二）未达标RA患者的用药方案
csDMARDs治疗3个月疾病活动度改善＜50%或6个月未达标的患者，应根据有无合并预后不良因素及时调整治疗方案。对于没有预后不良因素的患者可在原有单药基础上，联合另一种或两种csDMARDs治疗继续观察，如MTX联合LEF、MTX联合SSZ、MTX联合HCQ、MTX联合SSZ及HCQ等；而对于合并预后不良因素或糖皮质激素减停失败的患者，应及早联用一种靶向药物（boDMARD或bsDMARD或tsDMARD）治疗，各种靶向药物的选择上没有优先推荐。靶向药物可以抑制RA的核心致炎因子或关键促炎步骤，快速缓解RA病情。目前我国常用的靶向DMARDs如下：
1.TNF-α抑制剂
我国RA治疗中应用最早、最常用的生物制剂。主要有两大类：可溶性TNF受体-IgG1 Fc段融合蛋白以及TNF-α单克隆抗体，均通过拮抗导致炎症的重要细胞因子TNF-α以迅速阻断RA的炎症级联反应，具有快速抗炎、降低RA疾病活动度、阻止骨质破坏的作用。前者以依那西普（Etanercept）/注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白为代表，后者包括英夫利西单抗（Infliximab）、阿达木单抗（Adalimumab）、戈利木单抗（Golimumab）以及赛妥珠单抗（Certolizumab pegol）。在我国RA患者中使用TNF-α抑制剂需高度警惕乙肝病毒复制及结核复燃的风险。此外，充血性心力衰竭的患者避免使用。我国常用TNF-α抑制剂的结构、特性、用法用量、特殊人群使用等信息见表5-6。
表5-6 我国常用TNF-α抑制剂的结构、特性、用法用量、特殊人群使用
2.IL-6受体拮抗剂
托珠单抗（Tocilizumab）是人源化抗IL-6受体的单克隆抗体，通过与可溶性和膜结合IL-6受体的特异性结合，抑制RA发病中的核心炎症介质IL-6介导的炎症级联反应，用于csDMARDs或TNF-α抑制剂治疗应答不足的活动性RA患者，可与csDMARDs联用，也可以单用。常用剂量为8 mg/kg，每4周静脉滴注1次。不良反应包括感染、血脂异常等。
3.T细胞共刺激信号调节剂
阿巴西普（Abatacept）是由CTLA-4胞外结构域与人IgG1的Fc段组成的融合蛋白，通过阻断T细胞活化所需第二信号抑制T细胞活化，用于治疗对csDMARDs或TNF-α抑制剂治疗应答不足的活动性RA。阿巴西普治疗可能为抗CCP阳性RA患者带来更多临床获益。常用剂量为125 mg/周，皮下注射。严重感染风险可能少于其他bDMARDs，但是轻微增加肿瘤的风险。
4.抗CD20单抗
利妥昔单抗（Rituximab）是针对CD20的人鼠嵌合单克隆抗体，通过清除B细胞、抑制自身免疫炎症，主要用于csDMARDs或TNF-α抑制剂应答不足的活动性RA，尽管在国外使用多年，我国目前还没有这一适应证。推荐剂量为每次1000 mg，第1天和第15天各静脉滴注1次；使用前应予甲泼尼龙和抗组胺药预防过敏反应，此外，需要注意感染的风险，不建议用于低丙种球蛋白血症的RA患者。
5.bsDMARDs
指在结构、安全性和有效性方面与boDMARDs具有相似性的生物制剂。我国已有多种针对不同靶点的bsDMARDs相继获批上市，例如依那西普、阿达木单抗以及利妥昔单抗的生物类似药，为临床治疗提供了新的选择。
6.JAK（Janus kinase）抑制剂
属于tsDMARDs。JAK激酶是一种非受体酪氨酸蛋白激酶，介导多种促炎细胞因子胞内信号传导。与生物制剂抑制单个炎症因子不同，JAK抑制剂可同时抑制依赖JAK通路的多种炎症因子，临床用于对csDMARDs或生物制剂治疗应答不佳的RA患者。目前获批用于治疗RA的JAK抑制剂有托法替布（Tofacitinib）和巴瑞替尼（Baricitinib）。托法替布为JAK 1和JAK3的抑制剂，常用剂量为每次5 mg，每日2次；巴瑞替尼为JAK1和JAK2的抑制剂，每次2～4 mg，每日1次。tsDMARDs为口服制剂，使用方便。肿瘤与感染发生率与TNF-α抑制剂相当，托法替布治疗相关带状疱疹发生率有所增加。已有托法替布的多种仿制品也在我国上市，与原研药物具有生物等效性，价格更低。
（三）靶向药物治疗未达标RA患者的用药方案
一种bDMARD或tsDMARD治疗未能达标，应考虑换用另一种靶向药物，优先考虑换用另一种作用机制的bDMARD或tsDMARD。对于TNF-α抑制剂治疗继发失效的RA患者，可以考虑换用另一种TNF-α抑制剂继续治疗。
（四）RA治疗达标后药物减停的原则(https://www.daowen.com)
病情得到控制的RA患者应该在3个月内停用糖皮质激素。停用糖皮质激素后，在继续维持csDMARDs治疗的前提下，对于已经维持达标状态至少6个月的患者可以逐渐减停靶向药物。靶向药物停用后仍然处于持续临床缓解的患者，可以考虑减量csDMARDs，但需严密监测，谨防复发。鉴于RA是一种慢性疾病，不建议csDMARDs停药。
特别需要注意的是：在bDMARD和tsDMARDs治疗前均应完善乙肝与结核筛查。潜伏结核感染者进行预防性抗结核治疗至少1月后方可起始靶向药物治疗，且之后每3个月进行结核评估。活动性结核感染者至少应完成3～6个月的抗结核治疗且痰抗酸杆菌检测阴性后方可用靶向治疗，且抗结核治疗需持续9～12月。乙肝病毒感染者应同时使用抗病毒药物治疗，并复查肝功能和核酸，监测病毒有无复制。
（五）合并关节外表现RA的治疗
当RA患者出现关节外受累（如肺、眼、神经系统等）或重叠其他结缔组织病时，在DMARDs治疗方案基础上，可酌情根据受累部位、严重程度予以个体化糖皮质激素治疗。注意监测糖皮质激素相关不良反应，常规予以保护消化道黏膜、防治骨质疏松等对症支持治疗。
（六）其他药物治疗
1.非甾体抗炎药（NSAIDs）
通过抑制环氧化酶活性，减少炎症介质前列腺素合成，减轻关节肿痛，但是不能真正改变RA的疾病进程，因此临床上只用于缓解症状，必须与DMARDs联合使用。临床应用NSAIDs注意以下几点：①用药个体化，尽可能最低有效量、短疗程；②避免同时服用≥2种NSAIDs；避免与糖皮质激素联用；③消化道出血高风险的患者，宜用选择性COX-2抑制剂或同时加用质子泵抑制剂；有消化道活动性出血者，禁用NSAIDs；④心血管疾病高危人群慎用。
2.糖皮质激素
能迅速减轻关节肿胀、疼痛，可用于以下几个方面。
（1）中/高疾病活动度初治RA或者更换csDMARDs治疗方案时，在DMARDs治疗基础上，联合糖皮质激素作为桥接治疗，可口服、肌注或静脉注射，尽可能短期逐渐减停。
（2）RA关节外受累或重叠其他结缔组织病，可根据受累部位、严重程度予以糖皮质激素治疗。
3.艾拉莫德（Iguratimod，IGU）
作用机制复杂，具有调节免疫平衡、减少炎症因子、抑制B细胞成熟、减少免疫球蛋白分泌等作用，可以改善关节肿痛，但尚未见到抑制RA患者影像学进展的报道。主要在我国和日本使用，安全性较好，常见不良反应如胃肠道反应、转氨酶升高、白细胞减少、皮肤瘙痒等，多数轻微，减停药物后可缓解。
4.雷公藤多苷及其衍生物
国内的临床研究显示，雷公藤多苷在抗炎和抑制影像学进展方面的疗效不亚于MTX，同时价格低廉，临床上仍有使用。但需要注意它的性腺抑制及生殖毒性，避免用于有生育要求的育龄期RA患者，同时也需警惕其肝肾毒性及骨髓抑制等副作用。
5.白芍总苷
从白芍类植物中提取出来的有效成分，具有多种机制的免疫调节作用，因其疗效温和，作用较慢，临床可作为csDMARDs治疗的联合用药。常见不良反应为大便次数增多、稀便等，减少药物剂量后可缓解。
6.锝［99Tc］亚甲基二膦酸盐注射液
该药为我国原研药物，在国内具有治疗RA适应证，联合csDMARDs治疗RA的疗效可能优于单独使用csDMARDs，但是最佳剂量和疗程等需要更多循证医学证据确定。不良反应主要有局部皮疹和静脉炎。
（七）非药物治疗
通过健康宣教，引导RA患者对疾病的正确认识、规律随诊、对诊治方案的主动配合，利于实现达标治疗。RA患者需注意生活方式的调整，包括禁烟禁酒、控制体重、合理饮食、避免感染和适当运动等。30%～60%的RA患者伴有不同程度的焦虑、抑郁情绪，应及时进行心理评估及干预、必要时行精神心理药物治疗。
2.物理康复治疗
多种理疗方法以及我国传统医学针灸、艾灸、推拿等可辅助RA患者改善关节疼痛的症状。
3.外科手术
可以采用外科手术矫正功能受限的关节，提高生活质量。常用的手术包括滑膜切除术、人工关节置换术、关节囊切开/剥离术、腕管松解术等。需要注意的是手术并不能根治RA，术后仍需DMARDs治疗。随着RA早期治疗、达标治疗策略的推进以及越来越多DMARDs的出现，需要外科手术治疗的患者已经明显减少。