六、休眠激活

DTC可以在休眠状态持续数年至数十年，然后重新激活并发展成明显的转移灶。骨稳态的破坏是导致肿瘤细胞退出休眠状态的主要转换之一。溶骨性骨转移的“恶性循环”是破坏骨骼稳态的最明确的机制，在包括乳腺癌，肺癌和多发性骨髓瘤在内的多种癌症类型中均观察到：恶性循环是由肿瘤细胞分泌分子引起的包括甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）和IL-11，它们刺激RANKL介导的破骨细胞的分化和激活。破骨细胞吸收周围的骨基质，释放出储存的促有丝分裂因子，即TGFβ，从而促进癌细胞的增殖，以及刺激PTHrP及其上游调节剂GLI2前馈循环。与乳腺癌相比，前列腺癌细胞主要是由于过度诱导成骨细胞分化和增殖而形成成骨细胞病变。成骨细胞转移的正反馈回路是由肿瘤细胞分泌的成骨细胞活化因子，如骨形态蛋白（BMPs）和表皮生长因子（EGF），进而导致成骨细胞衍生因子的分泌，包括促进肿瘤细胞增殖的IL-6和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）。

由于PTHrP在溶骨性破坏中起着起始作用，因此许多研究阐述了其在骨定植中的作用。肿瘤接种后不久或接种后两周抑制PTHrP可有效减少肿瘤诱导的骨溶解。PTHrP在原本处于休眠状态的人MCF7乳腺癌细胞中的过度表达会通过破骨细胞生成的增强而导致侵袭性定植和骨溶解。PTHrP在乳腺癌细胞中的过表达也会降低休眠基因的表达，表明PTHrP可能在肿瘤细胞从休眠状态退出中发挥作用。此外，PTHrP过表达后使休眠的肿瘤细胞能够主动攻击骨似乎独立于Ⅰ型甲状旁腺激素受体（PTH1R）和cAMP介导的信号传导，并且可能依赖于钙信号传导通路。(https://www.daowen.com)

在乳腺癌细胞上异常表达血管细胞黏附分子1（VCAM-1）的已显示可募集破骨细胞祖细胞表达同源整联蛋白受体α4β1，从而增强局部破骨细胞活性。药理靶向有效地靶向VCAM-1或整联蛋白α4可以有限抑制肿瘤细胞从休眠到激活的进程。

上面发现提出了一个关键问题：是什么引发了从休眠状态到增殖状态的最终转变？鉴于有证据支持肿瘤细胞的早期扩散，可能是原发肿瘤来源的因素在检测原发肿瘤之前负责改变DTC或骨转移位。还假定与年龄有关的变化可触发休眠状态下肿瘤细胞的出现。随着年龄的增长，更多的细胞进入不可逆的衰老状态，这与衰老相关的分泌表型（SASP）相关。这种SASP导致细胞因子，趋化因子和生长因子的分泌增加从而构成了促进休眠细胞激活的微环境。衰老的成骨细胞通过IL-6介导的破骨细胞生成增强了乳腺癌的骨定植。此外，全身性类固醇水平也可能在此过程中起作用。这些分子可以通过诱导破骨细胞凋亡和促进成骨细胞增殖来调节骨骼的稳态。降低的激素水平还可以增强骨骼的吸收，从而导致激素反应性肿瘤（包括乳腺癌和前列腺）转移的加速。