四、骨骼定植

内膜壁和血管周围壁小生境是骨髓中HSC维持和自我更新的两个关键区域。骨细胞是HSC维持所必需的内膜壁生境的关键成分，而内皮细胞和间充质细胞参与该环节的调控。在前列腺癌的鼠模型中已经证明了HSC与肿瘤细胞在骨内壁生态位中的直接竞争关系。肿瘤细胞与成骨细胞的直接相互作用和诱导促进了这种竞争。值得注意的是，操纵小生境的大小与小生境中DTC数量直接相关。具体而言，成骨细胞消融导致前列腺癌细胞的定植减少。大量证据表明，骨驻留细胞与转移性肿瘤细胞的相互作用有助于它们成功地在骨髓中定植。例如，骨定植是通过E-钙黏着蛋白（CDH1）阳性乳腺癌细胞和N-钙黏着蛋白（CDH2）阳性成骨细胞之间异位黏附连接的形成来介导的。此外，肿瘤细胞αvβ3整合素的表达是肿瘤细胞通过玻连蛋白和骨桥蛋白与骨基质蛋白和骨驻留细胞（如成骨细胞和破骨细胞）的黏附的重要介质。这些相互作用已被证明对于乳腺癌和前列腺癌细胞的成功定植以及增强肿瘤诱导的骨溶解是必要的。乳腺癌的最新临床和实验证据表明RUNX2是αv（ITGA5）表达的转录驱动因子，以促进CTC的骨骼定植。(https://www.daowen.com)

内皮细胞是循环肿瘤细胞在骨髓中遇到的第一个细胞屏障。肿瘤细胞必须停驻在血管中，黏附在内皮细胞上，并渗出进入骨髓实质。体外细胞黏附实验表明，与其他器官的内皮内膜相比，嗜骨肿瘤细胞优先黏附于骨髓内皮细胞，提示肿瘤细胞在骨中的初始着陆不是一个完全随机事件。通过活体成像，荧光标记优先归巢的乳腺癌细胞进入骨髓后，优先定位在富含E-选择素和CXCL12的窦周区域。在渗出后，肿瘤细胞可能仍与内皮细胞相邻，并在窦旁保持休眠状态。Ghajar及其同事使用鼠模型和器官培养，证实了乳腺癌细胞优先定位于血管周围的生态位，通过与内皮来源的血小板反应蛋白（TSP1）相互作用将它们维持在非增生状态。