肿瘤休眠与脊柱转移

骨转移最常见于中轴骨骼，包括脊柱、颅骨和胸腔。这些部位也是造血主要发生的部位。在骨髓中，造血干细胞（HSCs）是维持正常造血功能的主要细胞。造血干细胞生态位调节造血干细胞的长期休眠、自我更新和分化。干细胞生态位的生理学作用是提供来自微环境的存活，静止和自我更新信号。因此，肿瘤细胞优先定位在骨髓内的这些小生态位，以促进其自身的生存和休眠。越来越多的临床证据表明，即使没有可检测到的转移灶的患者也可能在骨髓中藏有休眠的肿瘤细胞库。没有淋巴结浸润的乳腺癌患者在初步诊断后5～20年内大约有20%发生骨转移的风险。因此，大约70%的乳腺癌或前列腺癌患者进行了尸检，在循环系统以及随后的骨骼中都检测到了休眠状态的DTC。有趣的是，患者骨髓中DTC的存在不仅预示着骨骼转移，而且预示着肺、肝和脑转移这种预测能力也适用于很少转移到骨骼的癌症类型。例如，尽管骨转移的发生率很低，但在大肠癌和胃癌患者中仍检测到DTC，这表明这些细胞很少逃脱休眠。综合而言，这些研究表明，休眠的DTC可能在骨髓中长期存活，如果将这些DTC重新激活，则癌症幸存者将处于发生骨转移的巨大风险中。

已知可调节HSC静止的微环境因素，包括骨形态发生蛋白（BMPs），TGFβ2-p38轴、生长停滞特异性蛋白6（GAS6）、缺氧信号、PI3K-AKT信号通路、wnt通路等，它们是诱导前列腺癌细胞和头颈鳞状细胞休眠的首批因素之一。这些分泌因子以及其他分子信号，包括视黄酸和尿激酶纤溶酶原激活物受体（uPAR），已被证明可改变ERK和p38MAPK信号转导的比例，已成为最成熟的诱导肿瘤细胞休眠的机制之一。具体而言，p38 MAPK的优先激活高于ERK信号转导（p38高/ERK低）导致DTC的诱导休眠。TGFβ2可以激活骨弥散性肿瘤细胞中的p38 MAPK信号转导，与其他器官（肝，脾，肺）相比，其在骨髓中的含量更高，这表明TGFβ2具有潜在的器官特异性机制。此外，最近已确定p38 MAPK信号的下游介质，有丝分裂原和应激激活激酶1（MSK1）是转移性乳腺癌细胞休眠的重要调节剂。临床数据也暗示p38 MAPK/ERK与骨转移有关，因为p38调控的休眠基因与乳腺癌患者的转移时间增加有关。(https://www.daowen.com)

Tyro3，Axl和MERTK（TAM）受体酪氨酸激酶与成骨细胞分泌的GAS6配体竞争。前列腺癌异种移植模型显示，GAS6介导的Axl信号传导介导休眠，而GAS6激活的Tyro3促进逃逸进入增殖细胞。最近的证据表明，GAS6/Axl信号对于TGFβ2介导的休眠至关重要。MERTK可通过多种转录和表观遗传机制促进前列腺癌细胞的休眠逃逸。这些数据表明DTC上TAM受体的比率可能是控制DTC在骨髓中定植的一种机制。实际上，属于上述p38调控基因特征的几个基因包括NR2F1，TGFB2和DNMT1，是干细胞静止的已知表观遗传调控因子，并已被确定为肿瘤休眠的关键调控因子。使用实验性头颈部鳞状细胞癌模型开展的进一步研究表明，NR2F1驱动总体染色质变化，主要是为了促进DTC的存活，并在较小程度上促进其在骨髓中的休眠。与骨骼相反，NR2F1主要是通过SOX9和RARb驱动DTC在肺和脾脏中休眠。

检查前列腺癌DTC的干性表明，传统的干细胞标志物（例如CD44和CD133）在骨髓中的静态DTC中并未富集，但是这些细胞远比其增殖对应物致癌性高。这些细胞还表达更高水平的CXCR4，这表明这些静息细胞可能更擅长骨髓归巢。