（一）手术治疗

20世纪80年代以前，肝转移灶的存在标志着原发肿瘤发展至晚期，以姑息治疗为主。而后随着诊断手段、外科技术以及抗肿瘤药物的不断发展，逐渐发现对部分患者施行肝切除治疗肝转移癌显示出良好的疗效。因此，20世纪90年代以后肝切除术被视为唯一可能治愈结直肠癌肝转移的标准治疗方案。国内外大量研究表明，行转移灶切除的患者五年生存率为16%～49%，而单纯化疗患者几乎达不到5年生存。美国MD Anderson肿瘤中心汇总自1990—2006年诊治的2470例转移性结肠癌，从1998年来肝切除手术率稳步上升并维持在20%左右，肝切除术后1年生存率为70%，五年生存率达到55.2%，中位生存时间65.3个月，而同期未手术患者五年生存率仅为19.5%，中位生存时间为26.7个月。从理论上说，对于局灶性生长的肝转移癌病灶，存在着完整切除病灶的可能性，并可能因此获得长期生存。因此，总生存率的改善得益于患者的合理选择、手术技术及更多辅助治疗的开展。

1.手术适应证　随着肝切除术安全性的提高和先进外科技术的引进，大量循证医学证据出现并将传统观点对肝切除实施限制逐一推翻。有关可切除性的概念在过去30多年里发生了很大变化。1986年，Ekberg认为结直肠癌肝转移行肝切除术必须满足3个条件：①≤4个肝转移灶；②肿瘤切除边缘≥10 mm；③无肝外转移。而且既往研究认为肝转移灶直径＞5 cm预后较差，同样不建议手术。然而随着根治性结肠癌肝转移患者的五年生存率提高到58%，传统的手术适应证也得到了扩展。包括多发肝转移灶、切缘、肿瘤大小及肝外转移等问题均得到较为客观的认识和解决。目前，对肝转移灶的可切除标准均持开放态度。只要所有的肝转移病灶能够切除，保证切缘的阴性和残余肝的体积，肝外转移灶能够控制，便可行肝切除术，患者能够从中生存获益。

当然，除去肿瘤本身的可切除性外，肝转移手术适应证还不能忽视患者的一般状况和肝功能情况。首先需要排除严重的基础性疾病、严重的肺功能或心功能障碍，以降低手术风险。术前行肝切除术患者都要进行肝功能评估，虽然绝大多数结肠癌肝转移患者没有慢性肝病史，但术前经历奥沙利铂或伊立替康化疗可导致肝窦阻塞综合征、脂肪肝甚至门脉高压症等病变。虽然脂肪肝和脂肪性肝炎也经常发生在普通人群中，但化疗很可能加剧以上病情，它使得术后肝功能障碍的发生率增高而加大手术风险。通过全面了解患者化疗史、肝功能、血小板计数、Child-Pugh评分和影像学表现，再结合要切除肝的体积，手术风险能够被有效评估。

2.初始可切除肝转移　初始可切除肝转移患者约占所有可切除肝转移癌患者的15%～20%。对于初始可切除的异时性肝转移来说，研究焦点往往集中在如何通过围术期治疗提高这类患者的总体生存率，减少复发。而对于同时性肝转移来说，则存在诸多外科切除问题。争论最多的便是同时性肝转移手术时机，即进行原发病灶和肝转移灶同期切除还是分期切除。其中，同期切除具有显而易见的优势：一次性切除原发灶和肝转移灶，减少两次手术给患者带来的痛苦，缩短住院时间，不存在等待肝切除期间因肝转移进展或发生肝外转移而失去手术机会。同期切除的弊端在于手术创伤较大，手术并发症发生率和死亡率较高。诸多报道中同期切除患者的围术期死亡率为7%～12%，其中若涉及肝大部切除，则围术期死亡率高达24%。远远高于分期切除患者的围术期死亡率（2%）。值得注意的是，经历同期切除后发生死亡的患者往往是65岁以上的高龄患者，因此慎重选择患者是减少围术期死亡率的重要步骤。对于同期切除术后并发症发生率，普遍的报道集中在30%～50%。笔者所在中心的同期切除并发症发生率略高于30%，但大多为Clavien-dindo分级的Ⅰ～Ⅱ级，极少有Ⅲ～Ⅳ级并发症发生，无术后死亡发生。随着患者选择优化外科技术及围术期管理的进展，同期切除逐步展现出安全有效的近远期疗效。同期切除的另一个优势便是能够迅速启动辅助化疗，进一步带来生存获益。

临床实践中其实是否同期切除有更多左右因素。如是否右半结肠癌肝转移，解剖位置的邻近使手术的选择上更倾向于同期切除。而左半结肠及直肠的解剖位置与肝脏略有距离，则分期切除的可能性更高。另外，同期切除对于原发灶或转移灶两者其一手术较为简便的患者较为合适，若原发灶及转移灶均复杂最好行分期切除。此外，对原发灶合并穿孔、梗阻、出血等急症，全身情况差，不能达到根治性切除的患者，最好采用分期切除。(https://www.daowen.com)

3.初始不可切除肝转移　在诊断时即为不可切除的肝转移患者约占80%。对于初始不可切除肝转移患者，首先通过转化性化疗使肿瘤降期达到切除的目的。在现代化疗药物普遍使用的情况下，不能切除的结肠癌肝转移患者中位生存期已经超过20个月。两种靶向药物西妥昔单抗及贝伐珠单抗在一线化疗中的联合应用使得中位生存时间超过30个月。一二线化疗的极高有效率使初始不可切除病灶转变为可切除成为可能。对初诊无法手术者，FOLFOX方案可使60%的患者肿瘤缩小，40%患者能够转化后接受手术。FOLFIRI也具有接近的转化效率。目前NCCN指南推荐的一线化疗方案主要有FOLFOX、CapeOX、FOLFIRI、5-FU／LV或卡培他滨。联合靶向药物后转化效率能够得到近20%的提升。对可耐受患者来说，由于高强度化疗方案更被推荐用于转化治疗中，单药方案目前临床并不常用，两药联合靶向是主流方案，而三药方案联合靶向近期逐渐获得推崇。FOLFOXIRI方案反应率达到66%，转化后切除率达到15%，均较FOLFIRI方案明显升高，9.8个月的无进展生存期以及22.6个月的总体生存期也提示疗效极好。由于三药方案化疗毒性明显增加，一般仅适于年轻、体力状况好的少部分患者。

若预定肝切除术后残余肝太小，两步肝切除策略获得推崇。预先阻断门静脉，使剩余肝代偿性增生，降低术后肝衰竭的风险，是转移灶初始不可切除问题获得单纯外科解决的有效方法。2000年Adam等首先报道两步肝切除法，适用于肝脏两叶广泛转移，术后残余肝功能不足，既不能一次性彻底切除病灶，也不能联合射频消融的患者。该术式第一阶段是通过手术最大限度地去除欲保留半肝内的所有肿瘤，栓塞或结扎保留肝对侧的门静脉以促进保留肝的再生，术后以辅助化疗控制对侧肝肿瘤的进展，等待肝脏再生和未来的残肝体积肥大。二次手术通常在一次术后3～6周进行，既满足残余肝充分代偿增生，也防止残余肿瘤进一步扩展。早期，约77%的患者能够最终完成两阶段的治疗。失败的原因包括肿瘤进展、全身状态差、肝再生不足等。而完成的患者中位生存期为37个月，3年生存率60%，五年生存率48%，相当接近单纯肝切除的疗效。笔者所在中心截至2019年10月有60余例肠癌肝转移患者接受ALPPS术，二期手术完成率100%，以肠癌发现为起点，三年生存率在86%左右。

4.结肠癌合并肝内外转移的手术治疗　近年来对于结直肠癌肝转移合并肝外转移灶也有了新的认识。这一情况在某些情况下也可以进行外科治疗。

首先是肺转移。肺是最常见肝外转移部位，发生率为10%～25%。若不加以治疗，其中位生存时间不超过10个月，五年生存率仅为5%。而这类患者若行手术治疗，术后中位无瘤生存时间达到44个月，五年生存率达60%，甚至可取得25%的十年生存率。这提示对肝肺转移采取积极手术治疗预后良好。因此，目前指南推荐的治疗策略均是以肿瘤可切除性为导向。而对于肺以外的肝外转移也是同样的策略。有研究对比了同时根治性切除肝转移灶和肝外转移灶的患者与单纯肝转移患者的生存情况，发现肝转移和肝外转移灶均切除的患者中位生存时间为24个月，三年和五年总体生存率分别为47%和26%，虽然低于单纯肝转移根治术后患者的67%和49%，但依然获长期生存的机会。对于伴有肝外转移的结直肠癌肝转移患者，不同转移部位所致最终的生存时间也不同。如肝门部周围淋巴结，中位生存时间25个月，五年生存率17%；腹膜，中位生存时间25个月，五年生存率8%；多于1处的转移灶，中位生存时间17个月，五年生存率7%。目前认为，肝外转移灶并非肝切除术禁忌证。

5.肝转移术后复发　结直肠癌肝转移患者接受手术切除后，5年内肝转移灶复发率接近80%，其中超过50%的患者肝切除术后2年内出现转移灶复发。反复转移灶切除对于复发性肝转移是可行且有效的治疗方式。目前综合治疗和微创治疗技术的发展也为复发性的结直肠癌肝转移提供了治疗新选择，能够使复发性肝转移的治疗效果获得提高，甚至在二次手术切除中的临床获益要超过仅行单次手术切除者。转移灶术后复发特点为：相比初次转移灶，表现出略好的生物学特性，如局限于单叶、病灶单发、较小的肿瘤体积等。而在围术期方面，初次手术与二次手术的术后并发症发生率、术后住院时间等并无区别，R0切除率也并无区别。但由于二次手术条件较初次手术复杂，如相对恶化的肝功能、更为脆弱的肝实质、严重的术区粘连、肝内及肝周结构的异常等，使手术时间延长并且术中失血量增多。复发率在初次肝切除之后为59.5%，而在第二次切除后为69.8%，两者并无显著差别。初次、二次和三次手术的无瘤生存时间分别为1.3年、1.1年和2.0年，也并未见差异。同样，长期生存分析显示，肝转移灶复发切除后的总体生存率与仅单次切除肝转移灶相比并无差异。术后并发症发生率和死亡率并不高于初次切除，而且可获得相同的术后生存率。我们提出达到以下6项标准，可以得到更高的长期生存：①初次术后的无瘤时间＞1年；②再次切除时转移灶为单个；③再次切除时转移灶局限于单叶；④再次切除时转移灶最大直径≤5 cm；⑤再次手术时无伴随的肝外转移灶；⑥能够R0切除。因此，符合前5项标准的患者适合多次手术治疗。而国内指南也认为在全身状况和肝脏条件允许的情况下，对于可切除的肝转移灶术后的复发病灶，可进行二次、三次甚至多次的肝转移灶切除。