（三）全身化疗

结直肠癌肝转移明确诊断后给予最佳支持治疗，中位生存期仅为6个月，而化疗药物的应用可将其提高到24个月。结直肠癌肝转移患者肿瘤的不同特性以及接受化疗的不同阶段分为以下四类：①诊断时肝转移灶可切除者；②诊断时肝转移灶不可切除但经过转化性化疗后变为可切除；③化疗有效但仍不可切除者；④化疗无效且不可切除者。

前文已经提到，肝转移灶经过切除后五年生存率为30%～50%，外科切除的地位初步奠定。但即使具有外科手术指征的患者，术后5年内仍有70%～80%出现复发。因此，应当牢固树立的一个观点是：外科技术是结直肠癌肝转移治疗中的重要组成部分，但是外科学技术仅仅是为肿瘤学目标服务的。联合其他治疗方式制定合适的综合治疗方案才是提高患者总体生存的正确方式。其中，与全身化疗的密切配合显得至关重要。新辅助、转化、辅助、一线、二线、后线治疗，每一次化疗后的病灶变化都有可能是外科介入的最佳时机。

1.初始可切除肝转移的新辅助化疗　研究发现，直肠癌肝转移的患者针对肝脏转移灶行外科切除之前进行新辅助化疗，可减小术前肿瘤体积及降低术前肝内微小转移的发生，可提高手术的根治性切除率及预后，它有以下潜在优势：①增加可切除病例所占比例；②减少所需切除的肝体积；③减灭不可见微小转移灶；④评估化疗方案的敏感性，判断肿瘤恶性程度。但新辅助化疗也有其缺点即部分患者在化疗期间病情进展而丧失手术机会。EPOC研究（EORTC-40983）奠定了新辅助化疗在治疗中的重要地位。New EPOC研究则排除了靶向治疗在新辅助化疗中联合应用的意义。但是新辅助化疗的临床应用仍存在一定的争议。

2.术后辅助化疗　同样出现争议的还有辅助化疗。其目的在于降低复发风险及延长患者生存时间。既往临床试验针对肝转移灶切除行5-FU为基础的化疗疗效进行过评估，均提示术后给予5-FU为基础的化疗可提高无病生存期。FFCD／ACHBTH／AURC 9002试验显示，手术联合以5-FU为基础的化疗组五年无病生存率为33.5%，高于单纯手术组的26.7%。术后化疗可视为降低复发风险的独立因素。但在五年总生存率差异方面无统计学意义。而在ENG试验中则显示术后化疗组在无进展生存率及总生存率方面占有优势。在近期一项日本发起的临床研究中，提示FOLFOX方案辅助治疗仅能提高肝转移术后患者无进展生存，但总体生存却受到影响，显著缩短。目前由于术后应用FOLFIRI方案与5-FU为基础的化疗方案对预后并没有显示出FOLFIRI更优于5-FU且5-FU／LV较少单独用于结直肠癌肝转移患者的术后化疗，而多与奥沙利铂联合用药。因此，FOLFOX方案在辅助治疗中对患者总体生存的不良影响可能在将来影响辅助治疗在结直肠癌肝转移切除术后的治疗地位。

3.潜在可切除肝转移的转化性化疗　潜在性可切除其实是一个相对模糊的单纯外科学概念。既往研究显示不同的肝脏外科中心，对于潜在可切除的定义存在较大的不同。绝大多数的限制来自各个不同中心的不同手术水平。因此，潜在可切除病灶的定义需要进一步确定。目前被广泛接受的一些标准如下：转移灶涉及5～6个肝段；需要进行难度及风险较大的肝切除术（如肝中叶切除、扩大右半肝切除术、血管重建等）。转化化疗的方案首先选择客观缓解率较高的方案。其作用在多个既往研究中得到证实。在1104名初始不可切除的肝转移患者中，在经过10个周期的转化性化疗后，有12.5%的患者得到手术切除机会，最终有80%的患者出现肿瘤复发，术后5年及10年总体生存率分别为33%及23%，五年、十年生存率分别为22%及17%。虽然术后复发率较高，但依然与平均复发率相当。总体生存率与无病生存率也仅略低于常规统计值。能达到10年生存的患者比例也与总体患者的结果相当。因此，患者从转化性化疗中的生存获益是明确的。因此，转化化疗的地位目前是极为明确的。(https://www.daowen.com)

4.不可切除肝转移的姑息化疗　欧洲肿瘤内科学会（ESMO）对于转移性结直肠癌最新的治疗指南提出，转移性结直肠癌的治疗方案是以治疗目标作为导向的。前述各条化疗，无论是新辅助还是转化等化疗均是经过评估后以追求患者的无瘤状态（NED）为导向的。而经过评估考虑患者最终无法达到NED状态，则是以姑息为导向，那么相对应的化疗即为姑息性化疗。其中，针对肝转移患者，若转移灶所处位置、转移灶数目或者本身疾病处于晚期阶段等因素而无法通过转化性化疗获得手术切除等局部治疗机会，那么接受化疗的目的在于使肿瘤缩小、稳定，以争取延长生存时间并提高生活质量。肝转移患者的标准化疗遵从转移性结直肠癌的常规治疗方案。基本上应用5-FU单药（或氟胞嘧啶类药物）联合亚叶酸的姑息性化疗。既往随机试验表明基于5-FU／亚叶酸的化疗可使不可切除患者的中位生存期从8个月延长到12个月。随着5-FU联合奥沙利铂的FOLFOX或XELOX方案以及联合伊立替康的FOLFIRI或XELIRI方案的应用，客观缓解率维持在20%～50%，中位总生存时间维持在12～20个月。治疗顺序不论FOLFOX一线合并FOLFIRI二线，还是FOLFIRI一线合并FOLFOX为二线，在生存获益方面的结果是并无差异。为提高化疗效果及增加对各化疗药物有反应的患者所占比例，一个结合5-FU／LV、伊立替康和奥沙利铂的三药联合方案FOLFOXIRI被研发出来。对FOLFOXIRI作为一线方案与标准的FOLFIRI方案进行了评估，FOLFOXIRI方案在客观缓解率、无进展生存期及总体生存期方案更有优势。但转移性结直肠癌虽然在一、二线治疗时具有较好的治疗效果，到了后线时治疗效果明显下降。虽然积极探索了较多的新型药物以及不同的已有药物组合，但有效率仍然较低，目前可以选取的药物有瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS102或者选取雷替曲塞为主的联合方案，对于PD-1等免疫检查点抑制剂的应用也在探索中，虽然瑞戈非尼联合PD-1等方案提高了一定有效率，但价值依然有限。

随着化疗方案的不断改进，为结直肠癌肝转移患者获取更多的手术切除及生存获益的机会，按照循证医学证据制定合理的诊疗计划，也是提高结直肠癌肝转移综合诊疗水平的关键。

5.NGS在结直肠癌肝转移中的应用　消化道肿瘤中结直肠癌的肝转移发生率较高，治疗效果相对较好，故相关的研究也开展得较为丰富。RAS基因突变与否是抗EGFR治疗有效性的重要生物学标志物，因此《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治理指南》推荐结直肠癌肝转移（CRLM）患者均进行KRAS和NRAS基因第2、3、4外显子的检测，对于RAS基因野生型患者可给予抗EGFR靶向治疗。但尽管如此，仍有半数RAS基因野生型患者对治疗无效。通过对137名KRAS野生型的结直肠癌患者肝转移灶的突变谱分析，研究者进一步发现ERBB2、EGFR、FGFR1、PDGFRA以及MAP2K1等基因突变可能是对EGFR单抗治疗原发性耐药的原因。Meta分析结果显示，PIK3CA 20号外显子突变是KRAS野生型转移性结直肠癌抗EGFR靶向治疗的潜在不良预后标志，且预测效力比9号外显子更强。因此提示，除KRAS基因外，PIK3CA的检测有利于进一步富集抗EGFR靶向治疗获益人群。

越来越多的研究表明，基因检测不仅可以指导晚期转移性结直肠癌的系统治疗，还可以用于评估CRLM患者行肝切除术的预后。在经过肝切除术的患者中，KRAS基因突变与患者3年无复发生存期（RFS）相关（HR 1.9，P=0.01），且KRAS基因突变的患者更容易出现脑、肺和骨转移。另一项研究结果也表明，携带KRAS突变的肝转移结直肠癌患者在肝切除术后的总生存期（HR 1.99，P=0.007）及无复发生存期（HR 1.68，P=0.034）均显著降低。此外，RAS／RAF通路其他基因（BRAF、NRAS等）和SMAD家族基因（SMAD2、SMAD3、SMAD4等）的变异也是CRLM患者肝切除术后的有力预后因子。此外，基于507例CRLM患者基因检测也发现，BRAF、RAS、TP53和SMAD4基因变异与患者OS相关，其中RAS、TP53和SMAD4基因变异与患者RFS相关，同时伴发两个基因变异的患者相比仅一个基因变异或均野生型的患者OS和RFS更短。以上研究均提示，对于CRLM患者而言，多基因平行检测更有助于患者预后的判断。

（赵一鸣　周嘉敏）