局部治疗与系统性治疗的联合策略

未来黑色素瘤肝转移的治疗势必将以局部联合全身治疗为模式。目前认为多种局部治疗手段，包括放疗、局部消融、瘤内注射等，都具有促进肿瘤坏死，增加炎症细胞浸润，改善免疫微环境，从而增加免疫治疗疗效的作用。因此，局部治疗联合免疫治疗，是提高黑色素瘤肝转移疗效的重要手段。

中山大学肿瘤防治中心的张晓实教授团队，探索性尝试黑色素瘤肝脏转移灶冷冻消融联合肝动脉灌注PD-1单抗的疗效。该研究共纳入15例晚期肝转移患者，每例选择2处肝转移病灶进行冷冻消融，同时联合每三周一次的经肝动脉灌注派姆单抗（pembrolizumab）。最终1例患者病灶完全消失，3例患者出现部分缓解，总体ORR达26.7%。中位PFS时间和中位肝脏病灶PFS时间分别为4个月和5.73个月。在联合治疗前后肝脏穿刺标本比较中发现，CD3+CD16+CD56+自然杀伤细胞显著上升（P=0.0124），同时CD4+CD25+调节性T细胞也呈现下降趋势（P=0.0546）。

CHOPIN研究是一项联合经皮穿刺肝脏输注，联合伊匹木单抗（ipilimumab）和纳武利尤单抗（nivolumab）免疫治疗，脉络膜黑色素瘤肝转移的Ib期临床研究。目前已完成两个剂量组的共7名患者，PHP仍然采用美法仑3 mg／kg。安全性方面，3～4级的毒性主要包括发热、血液学毒性等与灌注相关的毒性，免疫相关的毒性都是1～2级毒性。疗效方面总体的ORR达71.4%、DCR 85.7%。

北京大学附属肿瘤医院郭军教授团队开展的，溶瘤病毒OrienX联合特瑞普单抗，用于Ⅳ期黑色素瘤肝转移的Ⅰb期研究，目前也有了初步报告。共治疗了20例患者，其中3例达到PR，ORR 15%，DCR为50%。肝脏注射病灶的反应率为35%，非注射病灶反应率为27.8%，而肝外病灶反应率也有26.7%，体现了溶瘤治疗的远隔效应，以及对免疫治疗的增敏作用。15例患者在治疗后接受了肝脏病灶的再穿刺。其中7／15的患者见到了明显的T细胞浸润，中位PFS 9.2个月，较未出现浸润的患者有所延长（4.1个月）。病灶出现病理完全缓解的患者中位PFS达到了13.8个月。整个队列患者的PFS为3.4个月，OS为21.5个月。(https://www.daowen.com)

肝脏是黑色素瘤常见的转移器官，特别是黏膜亚型和眼的脉络膜黑色素瘤，晚期发生肝转移的风险达40%～90%。肝转移的形成和发展，与宿主肝脏微环境密切相关。且由于肝脏器官本身特异的免疫微环境，使得肝转移的状态明显影响了患者的生存及接受靶向治疗、免疫治疗的疗效。

目前除全身系统性治疗以外，局部消融、栓塞、动脉药物灌注治疗，仍旧是黑色素瘤肝转移的局部治疗手段。未来的治疗进展有望联合局部治疗和全身系统性治疗，且采用以PD-1单抗为基础的免疫治疗联合局部治疗，或抗血管生成治疗，进一步提高肝脏转移病灶的治疗有效率和缓解时间，延长晚期患者的生存。

（徐　宇）