系统性治疗现状与进展
1.晚期黑色素瘤的药物治疗全面进入靶向和免疫治疗时代 晚期黑色素瘤的系统性药物治疗在2011年以后逐步进入以BRAF抑制剂为代表的靶向治疗，和PD-1单抗为代表的免疫治疗的新时代（表14-2）。
表14-2 皮肤黑色素瘤靶向治疗和免疫治疗临床研究数据
在免疫治疗和靶向治疗被发明之前，黑色素瘤的药物治疗长期以来是以达卡巴嗪为基础的化疗，但无论是单药还是其他联合方案，总体有效率仅为5%～10%，中位无疾病进展时间（PFS）为1～2个月，中位生存期＜8个月，1年的总生存率（OS）仅为20%左右，5年OS几乎为0。而目前多项随机对照研究证明新药在晚期黑色素瘤中的神奇疗效（上页表14-2）。对于携带BRAF V600突变的黑色素瘤，BRAF抑制剂单药的有效率可高达60%，中位PFS时间为6～8个月；联合其下游位点MEK抑制剂后，双靶治疗的有效率可进一步提高至近70%，并可出现近20%的完全缓解（CR），中位PFS也延长至12～14个月，5年OS可达34%。而对于所有的黑色素瘤，无论是否携带BRAF位点突变，都可选择免疫检查点抑制剂治疗。单药方面，在一线治疗中，PD-1单抗总体的有效率也可达30%～45%，中位PFS时间为11个月，5年OS达43%。可以说，晚期黑色素瘤的系统性治疗的疗效出现了质的飞跃。
除了单种治疗方式，目前以免疫为基础的联合治疗，也有望进一步改善晚期黑色素瘤的生存。首先，在免疫检查点抑制剂联合治疗方面，PD-1单抗联合CTLA-4单抗，有效率提高至60%，CR率20%，5年OS可达52%。而在2022年，新的免疫检查点抑制剂LAG-3单抗联合PD-1单抗，在Ⅲ期研究中，有效率达到43.1%，无进展生存时间（PFS）10.2个月，同样显著由于PD-1单药，同时较CTLA-4单抗的联合具有更低的副作用，有望成为晚期一线治疗的新标准。
此外，对于BRAF突变导致的黑色素瘤，PD-1／PD-L1单抗联合BRAF和MEK抑制剂，也在晚期一线治疗中，较单纯双靶治疗呈现出微弱的优势，但由于副作用较大，目前临床应用仍受到限制。除此之外，PD-1单抗联合小分子抗血管靶向药物、联合溶瘤病毒等，都在小样本的Ⅰ／Ⅱ期研究中，呈现出了进一步增敏免疫治疗，或在后线逆转免疫耐药的作用。(https://www.daowen.com)
当然，不同人种和不同病理亚型间新药的治疗效果存在差异。目前国际大样本的新药研究几乎都是纳入的皮肤型黑色素瘤，而在中国人群，特别是肢端和黏膜亚型中的数据尚不成熟。靶向治疗方面，肢端型、黏膜型黑色素瘤携带BRAF突变的概率仅15%左右，尽管突变的肢端和黏膜亚型靶向治疗的效果与皮肤型相当，但大部分的肢端和黏膜黑色素瘤无法接受靶向治疗。眼黑色素瘤目前缺乏有效的治疗靶点。免疫治疗方面，亦有研究表明，肢端型和黏膜型的单免和双免联合的有效率都较皮肤型低一半，这可能与这两种亚型的TMB低、PD-L1表达低相关。而眼黑色素瘤对免疫治疗的效果更差。因此，在实际临床诊疗过程中，应根据不同亚型选择恰当的药物治疗方案。除此之外，人种间免疫疗效也存在差异，已有多中心研究证实，亚洲人群接受PD-1治疗的效果差于后面人群，不良反应谱也存在差异。
2.黑色素瘤肝转移的系统性治疗的疗效 无论是靶向治疗还是免疫治疗，存在肝转移都是影响新药疗效和总体预后的重要临床因素。
靶向治疗方面，对BRAF抑制剂的荟萃分析发现，当LDH正常时，是否存在肝转移，BRAF抑制剂单药或联合MEK抑制剂治疗的总体有效率无明显差异（双靶77.1%vs.73%，单靶64.1%vs.62.5%），但无肝转移患者CR率明显高于有转移的患者（双靶30.5%vs.13.5%，单靶15.2%vs.5.2%），且存在肝转移的患者PFS、OS及持续有效时间（DOR）都更明显缩短。
而在免疫治疗方面，不同脏器转移灶对于免疫治疗的有效率是存在差异的。在一项纳入140例接受PD-1单抗联合CTLA-4单抗的患者的研究中，通过对833个不同转移灶的疗效评价分析发现，治疗前后病灶大小变化最为明显的脏器依次为皮下转移（中位缩小100%）、消化道（100%）、肺（77%），而肝脏病灶缩小幅度最小，仅下降3%。最高的病灶治疗有效率分别为软组织转移灶（79%）和肺转移（77%），而肝脏转移灶的有效率也最差，仅46%。存在肝转移的患者PFS和OS显著缩短。而在一个纳入了5项PD-1单抗晚期治疗临床试验中，共168例中国患者的荟萃分析发现。有无肝转移的ORR分别为4.3%和20.7%（P＜0.05），中位PFS时间分别为3.6个月和7.4个月（P＜0.05），中位OS时间分别为22.8个月和15.7个月（P＜0.05）。多因素分析发现，肝转移是影响PFS的独立预后因素。
而另一项纳入黑色素瘤和肺癌的PD-1单抗的免疫治疗研究发现，存在肝转移的患者免疫治疗的ORR（30.6%vs.56.3%）及PFS（5.1个月vs.20.1个月）明显差于无肝转移的患者。进一步的病理检测发现，存在肝转移的患者的组织中CD8+T细胞的浸润、PD-1和PD-L1的表达都明显低于无肝转移的患者，这就解释了为何肝转移是影响免疫治疗疗效的原因。