个体受试者DILI 的诊断和管理

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临床试验中对个体受试者DILI的发现、识别、诊断和鉴别诊断，可参照本指南在临床实践中的建议原则。需指出的是，在多数情况下，新药在临床研发阶段中的DILI风险和相关风险因素未知，缺乏药物既往肝损伤信息和文献报道，而且，临床试验中受试者一旦出现肝损伤，通常不会被再激发，因此，RUCAM量表在新药临床试验场景中进行因果关系评估的可靠性可能会降低，结合专家意见可能是更好的选择[17，143]。此外，在临床试验的场景中，对于包括DILI在内的肝脏相关不良事件的严重程度评估，通常采用CTCAE分级，可能无法真正反映DILI的临床严重程度[17]。个体受试者发生DILI后的停药标准可参照FDA的指导原则[143]。

药物的肝脏毒性是新药研发失败的最主要原因之一，早期识别新药潜在的肝脏毒性，科学、客观的评价其获益/风险，不仅可为新药的研发策略提供重要依据，避免最终因药物的肝脏毒性而导致研发失败，而且，对药物上市后的安全性监管也格外重要。然而，DILI的发生和进展涉及药物、宿主、遗传和环境因素等各个方面，而且，其临床表型复杂，几乎涵盖了目前已知的所有急性、亚急性和慢性肝损伤类型。排他性的诊断策略和缺乏特异性诊断生物标志物的现状，更导致了无论是在新药的临床试验过程中，还是在上市后的安全性监管中，DILI的识别、诊断和评估都面临极大的挑战。指南专门阐述了临床试验中DILI的信号检测、评估和随访，以及个体受试者DILI的诊断和管理，以指导在新药上市前临床研发的临床试验阶段如何及早识别、评估新药的潜在肝毒性信号。

由于临床试验中数据的质量通常高于上市后研究，可提供关于发生率（至少在试验观察期间）和严重程度方面更精准的数据，因此，通过临床试验中对受试者的密切观察随访、分析相关数据，有助于早期识别DILI信号。对于具有潜在肝毒性的药物，尤其是高风险的新药，在临床试验的实施过程中，建议成立独立的数据安全监察委员会，定期对药物的肝脏安全性进行评估。根据药物的肝脏安全性信号，做出继续试验、暂停入组、方案修订、终止试验等决策。