（一）信号的检测

1.海氏法则　在临床试验中发现符合海氏法则（Hay's law）的案例对新药相关肝毒性风险既有预测价值，也有预后价值。重要的是，若在临床试验中出现1～2例此类案例，意味着在同等条件下上市后扩大人群使用该相同药物，发生ALF的风险增加。目前，FDA使用海氏法则来严格评估潜在的严重肝毒性药物[143]。(https://www.daowen.com)

2.非海氏法则信号　为了在新药研发中尽早发现DILI的风险，不仅要确保正确识别出符合海氏法则的案例，还要在整个临床研发过程中密切关注其他潜在信号。临床试验中，如果受试者既往无肝病史，肝脏生化基线指标正常，用药后ALT和（或）AST超过3 ULN（肝细胞型损伤）或ALP＞1.5 ULN，应怀疑DILI的可能性。如果受试者既往有肝病史，肝脏生化基线指标已出现≥2 ULN的异常，用药后指标超过可获得的基线平均水平的一倍，可被视为需要密切观察的阈值。由于慢性肝病基础上发生的DILI，损伤通常更严重，因此，在这类人群中应使用更保守的阈值，尤其是对于在非临床和前期的临床研究中已发现具有潜在DILI风险的新药。在暴露于特定新药的人群中，肝酶升高的频率是严重DILI可能性的一个必要但并非十分确切的信号。用药后转氨酶明显升高的幅度可能是预测严重DILI的一个更好的信号，更高的峰值（10～15 ULN）是一个特异性更强的信号。严重肝毒性较为明确的信号是用药后出现肝酶升高伴血清总胆红素（TBiL）升高。