二、病因病机
胆囊癌的病因尚未完全清楚，可能与下列因素有关。
（一）胆囊结石与胆囊癌
1.流行病学研究
原发性胆囊癌和胆囊结石患者在临床上有密切联系，40%～100%的胆囊癌患者合并胆囊结石，这引起了临床医师和肿瘤研究人员的高度重视。一项国际协作机构调查表明，在校正混杂因素如年龄、性别、调查单位影响、受教育程度、饮酒和抽烟以后，胆囊癌的高危因素最重要的是胆囊临床症状史，另外还有体重增加、高能量饮食、高糖类摄入和慢性腹泻，这些危险因素均与胆囊结石发病相关，提示胆囊结石是胆囊癌发病的主要危险因素。从胆囊结石方面分析，胆囊结石患者有1%～3%合并胆囊癌，老年女性患者的20年累积发病危险率为0.13%～1.5%。
综合流行病学资料可以看出，胆囊结石发生胆囊癌以下列情况多见：①老年人。②女性。③病程长。④结石直径大于2cm。⑤多发结石或充满型结石。⑥胆囊壁钙化。⑦胆囊壁明显增厚或萎缩。⑧合并胆囊息肉样病变。⑨Mirizzi综合征。以上情况可视为原发性胆囊癌的高危因素，要积极治疗胆囊结石。
2.临床病理学研究
流行病学调查结果使得人们认识到有必要探讨胆囊结石和胆囊癌发病关系的病理学机制。已经确认正常黏膜向癌的发展过程中，黏膜上皮的不典型增生是重要的癌前病变，在消化道肿瘤发生中占重要地位。于是，有学者从这方面着手研究。Duarte等对162例结石病胆囊标本的研究发现，不典型增生占16%，原位癌占2.7%。类似的一些研究也提示胆囊癌的发生是由单纯增生、不典型增生、原位癌到浸润癌的渐进过程，胆囊癌与黏膜上皮的不典型增生高度相关，而有结石患者胆囊黏膜不典型增生发生率显著高于非结石性胆囊炎，结石慢性刺激可能是这种癌前病变的重要诱因。
3.分子生物学等基础研究
胆囊结石所引起的黏膜不典型增生和胆囊癌组织中，有K-ras基因的突变和突变型p53基因蛋白的过表达。从正常黏膜、癌前病变到癌组织，突变型p53蛋白表达逐渐增高。对多种肿瘤基因产物和生长因子（如ras、p21、c-myc、erbB-2、表皮生长因子、转化生长因子β）表达的研究表明，不仅胆囊癌组织中有多种肿瘤相关基因和生长因子的改变，而且在结石引起的慢性胆囊炎组织中，同样也有多种值得重视的变化。但是，也有观点认为炎症改变的程度与癌基因的活化并无正相关关系。
在慢性结石性胆囊炎中受损伤的细胞如果不能通过凋亡及时清除，损伤修复反复发生，长期可引起基因突变，胆囊癌发生。在对胆囊癌的研究中发现，从单纯性增生到轻、中、重度不典型增生及原位癌、浸润癌，AgNOR颗粒计数、面积和DNA倍体含量、非倍体细胞百分比均逐渐升高。说明结石引起的黏膜损害细胞增生旺盛，有癌变的倾向。
胆囊结石患者胆汁中细菌培养阳性率明显高于无结石者，胆囊结石核心中发现细菌的基因片段，说明了胆囊结石的生成中有细菌参与，而研究发现胆囊癌组织中有细菌的基因片段，与结石中的菌谱相同。应该考虑某些细菌在结石性胆囊炎向胆囊癌转化中的作用，强调胆囊结石治疗中的抗菌问题。
胆石所引起的胆囊黏膜损伤与胆囊癌发生发展之间存在着极密切的关系。虽然从本质上未能直接找到结石致癌的证据，但是合理治疗胆囊结石对预防胆囊癌无疑是有价值的。(https://www.daowen.com)
（二）胆囊腺瘤与胆囊癌
Kozuka等根据1605例手术切除的胆囊标本行病理组织学检查，提出以下6点证明腺瘤是癌前病变：①组织学可见腺瘤向癌移行。②在腺癌组织中有腺瘤成分。③随着腺瘤的增大，癌发生率明显增加。④患者的发病年龄从腺瘤到腺癌有递增的趋势。⑤良性肿瘤中有94%的肿瘤直径小于10mm，而恶性肿瘤中有88%的肿瘤直径大于10mm。⑥患腺瘤或浸润癌的患者中女性居多。研究发现，腺瘤的恶变率为28.5%，其中直径大于1.5cm的占66.6%，大于1cm的占92.9%，合并结石的占83.3%，并发现腺肌增生症及炎性息肉癌变1例。研究表明，胆囊腺瘤无论单发还是多发，都具有明显的癌变潜能，一般认为多发性、无蒂、直径大于1cm的腺瘤和伴有结石的腺瘤以及病理类型为管状腺瘤者，癌变概率更大。但是，对胆囊腺瘤癌变也有不同的观点，理由是在其研究中发现胆囊腺瘤与胆囊癌的基因方面的异常改变并不相同。
（三）胆囊腺肌病与胆囊癌
胆囊腺肌病以胆囊腺体和平滑肌增生为特征，近年来的临床观察和病理学研究发现其为癌前病变，或认为其具有癌变倾向。因此，即使不伴有胆囊结石也应行胆囊切除术。
（四）异常胆胰管连接与胆囊癌
异常胆胰管连接（AJPBD）是一种先天性疾病，主胰管和胆总管在十二指肠壁外汇合。由于结合部位过长及缺少括约肌而造成两个方向的反流，相应地引起了多种病理改变。Babbit于1969年发现AJPBD且无胆管扩张的患者常合并胆囊癌。以后的临床研究大多证实了AJPBD患者中胆囊癌的发病率显著高于胆胰管汇合正常者。AJPBD患者胆系肿瘤高发的机制尚不清楚，近年来对AJPBD患者的胆管上皮的基因改变研究甚多，结果发现AJPBD患者胆胰混合液对胆管上皮细胞具有诱变性，胆囊黏膜上皮增生活跃且K-ras基因突变，使其遗传性改变，最终发生癌变，并且在胆管上皮细胞形态学变化之前遗传物质已经发生变化。
（五）Mirizzi综合征与胆囊癌
Mirizzi综合征是因胆囊管或胆囊颈部结石嵌顿或合并炎症所致梗阻性黄疸和胆管炎，是胆囊结石的一种少见并发症，占整个胆囊切除术的0.7%～1.4%。Redaelli等对1759例行胆囊切除术的患者进行回顾性研究，发现了18例Mirizzi综合征，其中有5例（27.8%）伴发胆囊癌，而所有标本中有36例（2%）发现胆囊癌，两者间有显著差异。18例患者中有12例肿瘤相关抗原CA19-9上升，而5例合并胆囊癌者更为明显，与无Mirizzi综合征者有显著差异。大多数学者认为胆囊结石可以引起胆囊黏膜持续性损害，并可导致胆囊壁溃疡和纤维化，上皮细胞对致癌物质的防御能力降低，加上胆汁长期淤积有利于胆汁酸向增生性物质转化，可能是胆囊癌高发的原因，而Mirizzi综合征包含了上述所有的病理变化。
（六）其他
有研究证明腹泻是胆结石的危险因素，有腹泻者患胆囊癌的危险性是无腹泻者的2倍；手术治疗消化性溃疡与胆囊癌的发病有关，有手术史者患胆囊癌的危险性是对照组的3倍，而内科治疗者较对照组无明显增加；胆囊癌的发生还与家族史、伤寒杆菌、溃疡性结肠炎、接触造影剂及“瓷样”胆囊有关。胆总管囊肿行内引流术后患者有较高的胆管癌肿发生率。
还有一些因素被认为与胆囊癌的发生有关，溃疡性结肠炎的患者，胆管肿瘤的发生率约为一般人群的10倍，其发病机制尚不清楚，可能与胆汁酸代谢的异常有关。胆管梗阻感染，可能使胆汁中的胆酸转化成去氧胆酸和石胆酸，后者具有致癌性。胃肠道梭形芽孢杆菌可将肝肠循环中的胆汁酸还原成化学结构上与癌物质相似的3-甲基胆蒽，也可能是胆管癌诱发因素之一。