二、病因病机
胆管癌的发病原因尚未明了，据研究可能与下列因素有关。
（一）胆管结石与胆管癌
约1/3的胆管癌患者合并胆管结石，而胆管结石患者的5%～10%将会发生胆管癌。流行病学研究提示了胆管结石是胆管癌的高危因素，肝胆管结石合并胆管癌的发病率为0.36%～10%。
病理形态学、组织化学和免疫组织化学等研究已发现，结石处的胆管壁有间变的存在和异型增生等恶变的趋势，胆管壁上皮细胞DNA含量增加，增生细胞核抗原表达增高。胆管在结石和长期慢性炎症刺激的基础上可以发生胆管上皮增生、化生，进一步发展成为癌。肝内胆管结石基础上发生胆管癌尤其应该引起注意，因为肝内胆管结石起病隐匿，临床表现不明显，诊断明确后医生和患者大多首选非手术治疗，致使结石长期刺激胆管壁，引起胆管反复感染、胆管狭窄和胆汁淤积，从而诱发胆管黏膜上皮的不典型增生，最终导致癌变。
（二）胆总管囊状扩张与胆管癌
先天性胆管囊肿具有癌变倾向。由于本病大多合并有胰胆管汇合异常，胰液反流入胆管，胆汁内磷脂酰胆碱被磷脂酶氧化为脱脂酸磷脂酰胆碱，后者被吸收造成胆管上皮损害。在胰液的作用下，胆管出现慢性炎症、增生及肠上皮化生，导致癌变。囊肿内结石形成、细菌感染也是导致癌变发生的主要原因。有报告2.8%～28%的患者可发生癌变，成年患者的癌变率远高于婴幼儿。
过去认为行胆肠内引流术除了反流性胆管炎外无严重并发症，但近年来报告接受胆肠内引流手术的患者发生胆管癌者逐渐增多。行囊肿小肠内引流术后，含有肠激肽的小肠液进入胆管内，使胰液中的蛋白水解酶激活，加速胆管壁的恶变过程。有调查表明接受胆肠内引流术后发生的胆管癌与胆管炎关系密切，因此，对接受胆肠内引流手术并有反复胆管炎发作的患者，要严密观察以发现术后远期出现的胆管癌。
（三）原发性硬化性胆管炎与胆管癌
原发性硬化性胆管炎组织学特点是胆管壁的大量纤维组织增生，与硬化型的胆管癌常难区别。一般认为，原发性硬化性胆管炎是胆管癌的癌前病变。在因原发性硬化性胆管炎而死亡的患者尸解和行肝移植手术的病例中，分别有40%和9%～36%被证明为胆管癌。1991年，Rosen对Mayo医院70例诊断为原发性硬化性胆管炎的患者追踪随访30个月，其中15例死亡，12例尸检发现5例合并有胆管癌，发生率占尸检者的42%。
（四）慢性溃疡性结肠炎胆管癌
有8%的胆管癌患者有慢性溃疡性结肠炎；慢性溃疡性结肠炎患者胆管癌的发生率为0.4%～1.4%，其危险性远高于一般人群。慢性溃疡性结肠炎患者发生胆管癌的平均年龄为40～50岁，比一般的胆管癌患者发病时间提早10～20年。
（五）胆管寄生虫病与胆管癌
华支睾吸虫病是日本、朝鲜、韩国和中国等远东地区常见的胆管寄生虫病，泰国东北地区多见由麝猫后睾吸虫所引起的胆管寄生虫病。吸虫可长期寄生在肝内外胆管，临床病理学上可见因虫体梗阻胆管导致的胆汁淤积和胆管及其周围组织之慢性炎症。有报道此种病变持续日久可并发胆汁性肝硬化或肝内外胆管癌，因而认为华支睾吸虫具有作为胆管细胞癌启动因子作用的可能性。研究发现胆管细胞癌发生率与肝吸虫抗体效价、粪便中虫卵数量之间呈显著的相关性。本虫致癌机制可能是：①虫体长期寄生在胆管内，其吸盘致胆管上皮反复溃疡和脱落，继发细菌感染，胆管长期受到机械刺激。②本虫代谢产物及成虫死亡降解产物所致的化学刺激。③与其他因素协同作用。如致癌物（亚硝基化合物等）以及本身免疫、遗传等因素导致胆管上皮细胞发育不良及基因改变。
（六）病理
1.大体病理特征(https://www.daowen.com)
根据肿瘤的大体形态可将胆管癌分为乳头状型、硬化型、结节型和弥散浸润型四种类型。胆管癌一般较少形成肿块，而多为管壁浸润、增厚、管腔闭塞；癌组织易向周围组织浸润，常侵犯神经和肝脏；患者常并发肝内和胆管感染而致死。
（1）乳头状癌：大体形态呈乳头状的灰白色或粉红色易碎组织，常为管内多发病灶，向表面生长，形成大小不等的乳头状结构，排列整齐，癌细胞间可有正常组织。好发于下段胆管，易引起胆管的不完全阻塞。此型肿瘤主要沿胆管黏膜向上浸润，一般不向胆管周围组织、血管、神经淋巴间隙及肝组织浸润。手术切除成功率高，预后良好。
（2）硬化型癌：表现为灰白色的环状硬结，常沿胆管黏膜下层浸润，使胆管壁增厚、大量纤维组织增生，并向管外浸润形成纤维性硬块；伴部分胆管完全闭塞，病变胆管伴溃疡，慢性炎症，以及不典型增生存在。好发于肝门部胆管，是肝门部胆管癌中最常见的类型。硬化型癌细胞分化良好，常散在分布于大量的纤维结缔组织中，容易与硬化性胆管炎、胆管壁慢性炎症所致的瘢痕化、纤维组织增生相混淆，有时甚至在手术中冷冻组织病理切片检查亦难以做出正确诊断。硬化型癌有明显的沿胆管壁向上浸润、向胆管周围组织和肝实质侵犯的倾向，故根治性手术切除时常需切除肝叶。尽管如此，手术切缘还经常残留癌组织，达不到真正的根治性切除，预后较差。
（3）结节型癌：肿块形成一个突向胆管远方的结节，结节基底部和胆管壁相连续，其胆管内表面常不规则。瘤体一般较小，基底宽、表面不规则。此型肿瘤常沿胆管黏膜浸润，向胆管周围组织和血管浸润程度较硬化型轻，手术切除率较高，预后较好。
（4）弥散浸润型癌：较少见，约占胆管癌的7%。癌组织沿胆管壁广泛浸润肝内、外胆管、管壁增厚、管腔狭窄，管周结缔组织明显炎症反应，难以确定癌原始发生的胆管部位，一般无法手术切除，预后差。
2.病理组织学类型
肝外胆管癌组织学缺乏统一的分类，常用的是按癌细胞类型分化程度和生长方式分为6型：①乳头状腺癌。②高分化腺癌。③低分化腺癌。④未分化癌。⑤印戒细胞癌。⑥鳞状细胞癌等。以腺癌多见。分型研究报告各家不尽一致，但最常见的组织学类型仍为乳头状腺癌、高分化腺癌，占90%以上，少数为低分化腺癌与黏液腺癌，也有罕见的胆总管平滑肌肉瘤的报告等。
3.转移途径
由于胆管周围有血管、淋巴管网和神经丛包绕，胆管癌细胞可通过多通道沿胆管周围向肝内或肝外扩散、滞留、生长和繁殖。胆管癌的转移包括淋巴转移、血行转移、神经转移、浸润转移等，通过以上多种方式可转移至其他许多脏器。肝门部胆管癌细胞可经多通道沿胆管周围淋巴、血管和神经周围间隙，向肝内方向及十二指肠韧带内扩散和蔓延，但较少发生远处转移。
（1）淋巴转移：胆管在肝内与门静脉、肝动脉的分支包绕在Glisson鞘内，其中尚有丰富的神经纤维和淋巴。Glisson鞘外延至肝十二指肠韧带，其内存在更丰富的神经纤维、淋巴管、淋巴结及疏松结缔组织，而且胆管本身有丰富的黏膜下血管和淋巴管管网。近年来，随着高位胆管癌切除术的发展，肝门的淋巴结引流得到重视。有人在27例肝门部淋巴结的解剖中，证明肝横沟后方门静脉之后存在淋巴结，粗大的引流淋巴管伴随着门静脉，且在胆囊淋巴结、胆总管淋巴结与肝动脉淋巴结之间有粗大的淋巴管相通。
淋巴转移为胆管癌最常见的转移途径，并且很早期就可能发生。有报道仅病理检验限于黏膜内的早期胆管癌便发生了区域淋巴结转移。胆管癌的淋巴结分组有：①胆囊管淋巴结。②胆总管周围淋巴结。③小网膜孔淋巴结。④胰十二指肠前、后淋巴结。⑤胰十二指肠后上淋巴结。⑥门静脉后淋巴结。⑦腹腔动脉旁淋巴结。⑧肝固有动脉淋巴结。⑨肝总动脉旁前、后组淋巴结。⑩肠系膜上动脉旁淋巴结，又分为肠系膜上动脉、胰十二指肠下动脉和结肠中动脉根部以及第一支空肠动脉根部4组淋巴结。总体看来，肝门部胆管癌淋巴结转移是沿肝动脉途径为主；中段胆管癌淋巴结转移广泛，除了侵犯胰后淋巴结外，还可累及肠系膜上动脉和主动脉旁淋巴结；远段胆管癌，转移的淋巴结多限于胰头周围。
（2）浸润转移：胆管癌细胞沿胆管壁向上下及周围直接浸润是胆管癌转移的主要特征之一。癌细胞多在胆管壁内弥散性浸润性生长，且与胆管及周围结缔组织增生并存，使胆管癌浸润范围难以辨认，为手术中判断切除范围带来困难。此外，直接浸润的结果也导致胆管周围重要的毗邻结构如大血管、肝脏受侵，使手术切除范围受限而难以达到根治性切除，而癌组织残留是导致术后很快复发的主要原因之一。
（3）血行转移：病理学研究表明，胆管癌标本中及周围发现血管受侵者达58.3%～77.5%，说明侵犯血管是胆管癌细胞常见的生物学现象。胆管癌肿瘤血管密度与癌肿的转移发生率明显相关，且随着肿瘤血管密度的增加而转移发生率也升高，提示肿瘤血管生成在胆管癌浸润和转移中发挥重要的作用。临床观察到胆管癌常发生淋巴系统转移，事实上肿瘤血管生成和血管侵犯与淋巴转移密切相关。因此，在胆管癌浸润和转移发生过程中，肿瘤血管生成和血管侵犯是基本的环节。
（4）沿神经蔓延：支配肝外胆管的迷走神经和交感神经在肝十二指肠韧带上组成肝前神经丛和肝后神经丛。包绕神经纤维有一外膜完整、连续的间隙，称为神经周围间隙。以往多认为，神经周围间隙是淋巴系统的组成部分，但后来许多作者通过光镜和电镜观察证明，神经周围间隙是一个独立的系统，与淋巴系统无任何关系，肿瘤细胞通过神经周围间隙可向近端或远端方向转移。统计表明，神经周围间隙癌细胞浸润与肝及肝十二指肠韧带结缔组织转移明显相关，提示某些病例肝脏、肝十二指肠韧带及周围结缔组织的癌转移可能是通过神经周围间隙癌细胞扩散而实现的。因此，神经周围间隙浸润应当是判断胆管癌预后的重要因素。