肺炎链球菌肺炎
（一）概述
肺炎链球菌肺炎是肺炎链球菌感染引起的急性肺组织炎症，为社区获得性细菌性肺炎中最常见的一种。约占社区获得性细菌性肺炎的半数，医院内肺炎中仅占3%～10%。肺炎链球菌肺炎通常以上呼吸道急性感染起病，临床表现为高热、畏寒、咳嗽、血痰及胸痛，并有肺实变体征等。自抗菌药物被广泛应用以来，临床表现趋于不典型。国内肺炎链球菌肺炎缺乏确切的发病率，在美国每年发病患者数约为50万。近年来虽然在诊断、治疗和预防等方面有了很大进步，但此病在全世界仍有较高的发病率和病死率。
肺炎链球菌为革兰阳性双球菌，有荚膜，属链球菌科的链球菌属。肺炎链球菌在人体内能形成荚膜，系多糖多聚体，可保护细菌免受吞噬细胞吞噬。在普通染色标本中，菌体外围的荚膜区呈不着色的半透明环。根据荚膜多糖抗原特性，肺炎链球菌可分近90个血清型，大多数菌株不致病或致病力很弱，仅部分菌株有致病力，荚膜多糖抗原与肺炎链球菌的致病力有密切关系。成人致病菌多为1～9型，以3型毒力最强，常致严重肺炎。
（二）发病机制
1.基本发病机制
肺炎链球菌为口咽部定植菌，主要靠荚膜对组织的侵袭作用引起组织的炎性反应，通常在机体免疫功能低下时致病。在全身及呼吸道防御功能受损时，如上呼吸道病毒感染、受凉、淋雨、劳累、糖尿病、醉酒或全身麻醉均可使机体对肺炎链球菌易感。肺炎链球菌经上呼吸道吸入肺泡并在局部繁殖。细菌不产生毒素，不引起原发性组织坏死或形成空洞，其致病力是由于含有高分子多糖体的荚膜对组织的侵袭作用。细菌能躲避机体吞噬细胞的吞噬过程，并主要在肺泡内富含蛋白质的渗液中繁殖。首先引起肺泡壁水肿，然后迅速出现白细胞和红细胞渗出，含菌的渗出液经Cohn孔向邻近肺泡扩散，甚至蔓及几个肺段或整个肺叶，典型的结果是导致大叶性肺炎。
2.非典型表现
患有黏液、纤毛运动障碍患者如慢性阻塞性肺疾病（COPD），或肺水肿及心力衰竭患者，特别容易感染本菌，老年及婴幼儿感染可沿支气管分布，即支气管肺炎。
（三）病理
病理改变有充血水肿期、红色肝变期、灰色肝变期和消散期。整个过程包括肺组织充血水肿，肺泡内浆液性渗出和红细胞、白细胞浸润，吞噬细菌，继而纤维蛋白渗出物溶解、吸收，肺泡重新充气。初阶段呈充血样水肿，特点是大量浆液性渗出物，血管扩张及细菌迅速增殖，持续1～2天；下一阶段为红色肝变期，即实变的肺脏呈肝样外观，一般从第3天开始，肺泡腔内充满多形核细胞，血管充血及红细胞外渗，因此肉眼检查呈淡红色。接着是灰色肝变期，第4～6天达到高峰，该期的纤维蛋白集聚与处于不同阶段的白细胞和红细胞有关，肺泡腔充满炎症渗出物。最后阶段是以渗出物吸收为特征的消散期，常在病程第7～10天出现。实际上4个病理阶段很难绝对分开，往往相互重叠，而且在使用抗生素的情况下，这种典型的病理分期已很少见。病变消散后肺组织结构多无损坏，不留纤维瘢痕。极个别患者由于机体反应性差，肺泡内白细胞不多，白细胞溶解酶少，纤维蛋白吸收不完全，甚至有成纤维细胞形成，发生机化性肺炎。如细菌毒力强且未及时使用有效抗生素，15%～20%细菌经胸淋巴导管进入血循环，形成肺外感染包括胸膜炎、关节炎、心包炎、心内膜炎、腹膜炎、中耳炎，5%～10%可并发脓胸，少数可发生败血症或感染性休克，侵犯脑膜可引起化脓性脑膜炎。
（四）临床表现
1.症状
（1）常见症状
本病以冬季和初春为多发，这与呼吸道病毒感染流行有一定关系。多见于青壮年男性或老幼。随年龄增大，发病率不断增高。春、冬季节因带菌率较高，为本病多发季节。
1）诱因：常有受凉、淋雨、疲劳、醉酒、精神刺激、上呼吸道病毒感染史，半数左右的病例有上呼吸道感染的先驱症状。
2）全身感染中毒症状：起病多急骤，有高热，体温在数小时内可升到39～40℃，高峰在下午或傍晚，亦可呈稽留热型，与脉率相平行。常伴有畏寒，半数有寒战。可有全身肌肉酸痛，口角或鼻周出现单纯疱疹。
3）呼吸系统症状：咳嗽，初起无痰或痰量不多，后逐渐变成带脓性、血丝或“铁锈”痰液。
（2）非典型症状
仅表现为高热性胸痛，而呼吸道症状不明显，可有食欲锐减、恶心、呕吐、腹痛、腹泻；患侧胸痛，可放射至肩部、腹部，咳嗽或深呼吸时加重，有时会被误诊为急腹症、心绞痛或心肌梗死。累及脑膜时可表现为意识模糊、烦躁不安、嗜睡、谵妄等。但在很多情况下，特别是婴幼儿和老年患者，本病较为隐匿，症状可不典型。少数年老体弱者起病后不久便表现为休克。
2.体征
（1）常见体征
1）急性热病容：面颊绯红、鼻翼翕动、皮肤灼热、干燥、口角及鼻周有疱疹；病变广泛、低氧血症时，可出现气急、发绀。
2）肺部体征：典型的肺部实变体征受累侧胸部呼吸运动减弱，呼吸音减低，可闻及少许湿啰音。大片肺叶实变时才有典型的实变体征如叩诊呈浊音，语颤增强，管状呼吸音和湿啰音。病变累及胸膜时可引起局部胸壁压痛，听诊有胸膜摩擦音；并发大量胸腔积液时，气管可偏移，叩诊实音，呼吸音减低或消失。
（2）非典型体征
1）年幼、体弱和老年患者以及感染早期，临床表现可能不明显，仅表现出疲乏、精神恍惚或体温升高等。
2）由于早期诊断及治疗，近年来一般肺炎链球菌肺炎可能在未完全实变时已开始消散，部分可不出现明显的异常体征，仅有高热，无干、湿啰音。
3）少数有脓毒血症者，可出现皮肤、黏膜出血点，巩膜轻度黄染。发现头痛特别是颈部疼痛或有僵硬感，颈有阻力提示可能累及脑膜。心率增快、心界的扩大，提示心力衰竭。炎症延及膈胸膜外围可引起上腹部压痛，炎症严重者可引起腹部胀气及肠梗阻。严重感染可并发休克，血压下降或测不出。
（五）实验室检查
1.常见表现
（1）血常规检查
血白细胞计数多数在（10×109～30×109）／L，中性粒细胞常超过80%，并有核左移或见胞质内毒性颗粒。
（2）病原学检查
合格痰标本涂片检查有大量中性粒细胞和革兰阳性成对或短链状球菌，尤其在细胞内者，具有诊断参考意义。痰培养分离出肺炎链球菌是诊断本病的主要依据，可利用特异抗血清确定出分离菌株的型别，但国内临床细菌室没有常规菌型测试。为了减少污染，应在漱口后采集深咳痰液，微生物标本必须在抗菌药物使用前留取，否则明显影响培养阳性率。
（3）血气分析
可出现动脉血氧分压（PaO2）降低、二氧化碳分压（PaCO2）正常或降低，因原有基础病不同，可有代谢性酸中毒改变。
2.非典型表现
年老体弱、酗酒、免疫力低下者的白细胞计数常不增高，但中性粒细胞百分比仍升高。10%～20%合并菌血症，重症感染不应忽视血培养的临床意义。也可经支气管镜防污染毛刷或支气管肺泡灌洗采样，因系侵袭性检查，仅限于少数重症感染。如合并胸腔积液，应积极抽胸液进行细菌培养。血培养阳性率不高，只有在病程早期的短暂菌血症期或并发脓毒血症时血培养才会出现阳性。
（六）器械检查
1.常见表现
早期肺部仅见纹理增多，或局限于肺段的淡薄、均匀阴影；随着病情进展，典型表现为肺叶或肺段分布的大片量均匀致密阴影，在实变阴影中可见支气管充气征。也可表现为一个肺段中单一区域或几个区域的浸润影。在有效抗生素治疗数日后开始消散，一般3周后完全消散。
2.不典型表现(https://www.daowen.com)
由于抗生素的应用，典型的大叶实变已少见。肋膈角可有少量胸腔积液征。在肺炎消散期，X线显示炎性浸润逐渐吸收，部分区域吸收较早，可呈现“假空洞”征。老年人病灶消散较慢，容易出现吸收不完全而发展为机化性肺炎。少数患者可伴有胸膜增厚，并发胸膜或心包积液时可出现相应改变。
（七）诊断
凡急性发热伴咳嗽、胸痛和呼吸困难都应怀疑为肺炎链球菌肺炎。根据病史、体征、胸部X线改变，痰涂片、痰培养或血培养，痰涂片革兰染色可见成对或短链状排列的阳性球菌、荚膜肿胀反应而缺乏其他优势菌群，并有大量的中性粒细胞，可做出初步诊断。痰培养分离出肺炎链球菌是诊断本病的主要依据，但如能在胸液、血液、肺组织或经气管吸出物中检出肺炎链球菌，则具有确诊价值。严重的患者病情变化急骤，开始表现轻微，但在数小时内发生唇绀、呼吸急促、鼻翼翕动和末梢循环衰竭引起休克等。无发热，特别是低体温往往与病情恶化相关。
（八）鉴别诊断
1.常见表现的鉴别诊断
（1）干酪性肺炎
急性结核性肺炎临床表现与肺炎链球菌肺炎相似，X线亦有肺实变，但结核病常有低热乏力，痰中容易找到结核菌。X线显示病变多在肺尖或锁骨上、下，密度不均，久不消散，且可形成空洞和肺内播散。典型肺炎多发生于中下叶，阴影密度均匀。而肺炎链球菌肺炎经青霉素等治疗3～5天，体温多能恢复正常，肺内炎症也较快吸收。
（2）肺癌
少数周围型肺癌X线影像颇似肺部炎症。但一般不发热或仅有低热，周围血白细胞计数不高，痰中找到癌细胞可以确诊。中央型肺癌可伴阻塞性肺炎，经抗生素治疗后炎症消退，肿瘤阴影渐趋明显；或者伴发肺门淋巴结肿大、肺不张。对于有效抗生素治疗下炎症久不消散或者消散后又复出现者，尤其是年龄较大者，要注意分析，必要时做CT、痰脱落细胞和纤支镜等检查，以确定诊断。
（3）急性肺脓肿
早期临床表现与肺炎链球菌肺炎相似。但随着病程的发展，出现大量特征性的脓臭痰。致病菌有金黄色葡萄球菌、克雷伯杆菌及其他革兰阴性杆菌和厌氧菌等。葡萄球菌肺炎病情往往较重，咳脓痰。X线胸片表现为大片炎症，伴空洞及液平。克雷伯杆菌肺炎常引起坏死性肺叶炎症，累及上叶多见，痰呈红棕色胶冻样。肺脓肿X线显示脓腔和液平，较易鉴别。但需要警惕肺脓肿与肺结核可同时存在。
（4）其他
病菌引起的肺炎葡萄球菌肺炎和革兰阴性杆菌肺炎，临床表现较严重。克雷伯杆菌肺炎等常见于体弱、心肺慢性疾病或免疫受损患者，多为院内继发感染；痰液、血或胸液细菌阳性培养是诊断不可缺少的依据。病毒和支原体肺炎一般病情较轻，支原体肺炎和衣原体肺炎较少引起整个肺叶实变，可常年发作无明显季节特征；白细胞常无明显增加，临床过程、痰液病原体分离和血液免疫学试验对诊断有重要意义。
2.非典型表现的鉴别诊断
（1）渗出性胸膜炎
可与下叶肺炎相混淆，有类似肺炎的表现，如胸痛、发热、气急等症状，但咳嗽较轻，一般无血痰，胸液量多时可通过X线检查、B超定位进行胸腔穿刺抽液，以明确诊断，须注意肺炎旁积液的发生。
（2）肺栓塞
常发生于手术、长期卧床或下肢血栓性静脉炎患者，表现为突然气急、咳嗽、咯血、胸痛甚至昏迷，一般无寒战和高热，白细胞中等度增加，咯血较多见，很少出现口角疱疹。肺动脉增强螺旋CT或肺血管造影可以明确诊断，但须警惕肺炎与肺栓塞可同时存在。
（3）腹部疾病
肺炎的脓毒血症可发生腹部症状，病变位于下叶者可累及膈胸膜，出现上腹痛，应注意与膈下脓肿、胆囊炎、胰腺炎、胃肠炎等进行鉴别。
（九）治疗
1.药物治疗
一经疑似诊断应立即开始抗生素治疗，不必等待细菌培养结果。青霉素可作为肺炎链球菌肺炎的首选药物。对于无并发症的肺炎链球菌肺炎，经验性治疗推荐青霉素，给青霉素G 80万～240万单位静脉注射，1次／4～6h。青霉素自问世以来一直被认为是治疗肺炎链球菌感染的常规敏感药物。但自20世纪60-70年代在澳大利亚和南非首次报道发现耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）以来，PRSP流行呈上升趋势；对PRSP引起的各种感染均应选择青霉素以外的抗生素治疗，但对低度耐药株可用大剂量的青霉素G，使血药浓度远高于MIC，以取得较好的抗菌效果。对于严重肺炎链球菌感染伴发原发疾病患者，也可选用青霉素G，须在治疗过程中注意观察疗效，并根据药敏结果及时调整给药方案。医源性感染患者对青霉素低度耐药者可选用大剂量青霉素G治疗，β-内酰胺类抗生素中以阿莫西林为最有效的药物，其他有效药物包括青霉素类如氨苄西林、阿莫西林，头孢菌素中的头孢唑啉、头孢丙烯、头孢克洛、头孢噻肟、头孢曲松也有效。万古霉素对PRSP感染有极强的抗菌活性，替考拉宁作用与万古霉素相似，不良反应减轻，半衰期延长。对青霉素过敏者，可静脉滴注红霉素，或口服克拉霉素或阿奇霉素。大环内酯类抗生素的抗菌活性，以红霉素最强，但国内耐红霉素肺炎链球菌的比例高达50%。阿奇霉素与红霉素等沿用品种相比，其对流感嗜血杆菌和非典型病原的抗微生物活性明显增强；与头孢呋辛等β-内酰胺类抗生素相比，对呼吸道非典型病原有良好活性。由于阿奇霉素血浓度较低，国内外不推荐用于治疗伴有菌血症的肺炎链球菌肺炎。大环内酯类新品种，如罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素抗菌谱没有明显扩大，常用于社区获得性感染，不宜作为重症感染的主要药物，除非有病原体检查结果支持或临床高度疑似为军团菌感染。在体外和动物实验中，许多药物的联合用药表现出了很大的抗菌活性，如头孢曲松与万古霉素，氨苄西林与利福平，阿莫西林与头孢噻肟，氯苯吩嗪与头孢噻肟，对PRSP表现出协同作用，可能在将来针对PRSP感染的治疗是一种较好的方案。PRSP感染危及患者的生命，病死率高，更为严重的是PRSP菌株在患者之间的传播，控制感染方案失败，抗生素使用不合理，均可引起医院感染，因此对PRSP进行预防控制是很有必要的。新一代氟喹诺酮类组织渗透性好，痰液中药物浓度多达血药浓度的50%以上，肺组织浓度可达血浓度的3～4倍。如左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星对大多数中度耐药菌株有效。在第三代头孢菌素耐药比较高的某些地区，尽管经验性选用万古霉素治疗的方案有争议，但临床医生根据经验将氟喹诺酮或万古霉素作为首选。如对青霉素高度耐药，可用第三代头孢菌素，如头孢曲松或头孢噻肟或伊米配能等。抗菌药物疗程一般为5～7天，或在退热后3天停药。对衰弱患者疗程应适当延长。除抗生素治疗外，还应予以适当的对症治疗和支持治疗，包括卧床休息、补充液体及针对胸膜疼痛使用止痛药。
2.治疗矛盾及对策
近年来，肺炎链球菌对抗生素的耐药性日益流行，给临床治疗带来困难。国外已有20%～40%的肺炎链球菌对青霉素中度耐药或高度耐药，我国肺炎链球菌的耐药率尚低，中度耐药可采取加大青霉素剂量而获得有效治疗的方法，青霉素高度耐药菌株在我国甚少，为0～5%，但有逐年上升的趋势。国内已有资料显示，肺炎链球菌对大环内酯类、磺胺类等抗生素耐药率很高，疑诊或明确为该菌感染时不宜选用。而肺炎链球菌多重耐药株（MDRP）也逐渐增多，引起医院内暴发流行。北京地区多重耐药肺炎链球菌上升到2001-2002年的6.9%。上海地区部分医院研究发现，肺炎链球菌对除万古霉素以外抗菌药有不同程度的耐药性，同时存在交叉耐药现象。在某些地区肺炎链球菌对青霉素、头孢克洛、头孢呋辛等不敏感率也较高，应根据当地实际情况决定是否选用。肺炎链球菌对新型氟喹诺酮类敏感，但近年来报告出现的耐药菌株已引起了人们的高度重视。万古霉素对所有肺炎链球菌均有抗菌活性，可作为伴有青霉素高耐药菌株易感因素的重症患者的首选药物。
3.并发症的处理
（1）肺外感染
经适当抗生素治疗以后，高热一般在24小时内消退，或在数天内分离性下降，如体温再升或3天后仍不退者，应考虑肺炎链球菌的肺外感染，如脓胸、心包炎或关节炎等。持续发热的其他原因还有混杂细菌感染，药物热或存在其他并存的疾患。肺炎治疗不当，可有5%并发脓胸，对于脓胸患者应予置管引流冲洗，慢性包囊性脓胸应考虑外科肋间切开引流。
（2）脑膜炎
疑有脑膜炎时，给予头孢噻肟静脉注射，1次／4～6h或头孢曲松1～2g静脉注射，1次／12h，同时给予万古霉素1g静脉注射，1次／12h，可加用利福平600mg／d口服，直至取得药敏结果。除静脉滴注有效抗生素外，应行腰穿（腰椎穿刺）明确诊断，并积极脱水，吸氧给予脑保护。
（3）感染性休克
强有效的控制感染是关键，有并发症如脓胸而需要引流或有转移感染灶如脑膜炎、心内膜炎、脓毒性关节炎需加大青霉素剂量。补充血容量，对老年发热患者慎用解热镇痛药，特别合并低血压者注意防止虚脱，补足液体量。可加用血管活性药物，以维持休克患者的血压，保证重要脏器的血液灌流，并维持血压不低于100／60mm Hg，现临床上常用以下方法。
1）多巴胺以微量泵入，严重时加阿拉明静脉滴注。
2）输氧：一般鼻导管给氧，呼吸衰竭可考虑气管插管、气管切开和呼吸机辅助通气。
3）纠正水、电解质和酸碱失衡：监护期间要密切随访血电解质、动脉血气，尤其是COPD患者。
（4）其他
临床表现腹痛又合并高热患者，排除外科急腹症可应用解热镇痛药；因基础病不同酌情予以解痉止痛药。如果临床症状逐步改善，而且病因明确，不应改变治疗方案。当患者仍无好转时，需考虑以下因素：病因诊断错误，药物选用不当，疾病已属晚期或重复感染，并发症使患者抵抗力低下，用药方法错误，存在肺炎链球菌属耐药菌株。青霉素的发现使肺炎链球菌肺炎的病死率大大降低，本病总病死率为10%，但在已知病原菌的社区获得性肺炎死亡病例中，肺炎链球菌肺炎仍占较大比例。一般主张对35岁以上的患者要随访胸部X线检查。胸部X线检查可能要在几周之后才能看到浸润消散，病情严重及有菌血症或原先已有慢性肺病的患者尤其如此。有肿瘤或异物阻塞支气管时，肺炎虽在治疗后消散，但阻塞因素未除，仍可再度出现肺炎。治疗开始6周或6周以上仍然有浸润，应怀疑其他疾病，如原发性支气管癌或结核的可能。
（十）预后
本病自然病程1～2周。发病第5～10天时，发热可以自行骤降或逐渐减退。使用有效的抗菌药物可使体温在2～3天内恢复正常，患者顿觉症状消失，逐渐恢复健康。接受治疗较早的轻型患者，一般在24～48小时内体温下降，但病情严重的患者，特别是具有预后不良因素的患者，往往需4天或4天以上才能退热。预后不佳的因素为：幼儿或老年，特别是1岁以下及60岁以上，血培养阳性，病变广泛、多叶受累者，周围血白细胞计数＜4000／mm2，合并其他疾病如肝硬化、心力衰竭、免疫抑制、血液丙种球蛋白缺乏、脾切除或脾功能丧失、尿毒症等，某些血清型尤其是第3型和第8型的病原体，发生肺外并发症如脑膜炎或心内膜炎。在已知病原菌的社区获得性肺炎死亡病例中，肺炎链球菌肺炎仍占较大比例。
（十一）预防
避免淋雨受寒、疲劳、醉酒等诱发因素。对于易感人群可注射肺炎链球菌多糖疫苗。20世纪20年代曾用过肺炎链球菌疫苗，但由于抗生素的兴起而被摒弃，随着耐药菌的增加，近10余年来，疫苗接种又重新受到重视。目前多采用多型组合的纯化荚膜抗原疫苗，有商品供应的疫苗含肺炎链球菌型特异多糖抗原中的23种抗原，覆盖85%～90%引起感染的肺炎链球菌菌型。有研究表明，哮喘人群中侵袭性肺炎球菌病的发生率增加；接种肺炎链球菌多价荚膜多糖疫苗可减少其感染和携带率。虽然对精确的保护水平尚不甚了解，因为通常不能做抗体效价测定，但一般认为健康人注射肺炎链球菌疫苗后2～3周，血清内出现抗体，4～8周抗体效价持续增高，可降低肺炎链球菌肺炎的发病率，有效率超过50%，保护的期限至少一年。对于高危人群，5～10年后需重复接种。