三、军团菌肺炎
（一）概述
军团菌肺炎是指由军团杆菌引起的细菌性肺炎。军团菌属由40多种组成，但只有不到一半可引起人类疾病，最常见的致病菌是嗜肺军团菌。自1982年在南京发现首例患者以来，发病例数日益增多，已受到普遍关注。军团菌肺炎在非典型肺炎中是病情最重的一种，未经有效治疗者的病死率可高达45%。军团菌致病几乎遍及全球，夏末秋初为高发季节，男性多于女性，任何年龄人群均可发病。孕妇、老年人、器官移植、免疫抑制药治疗、长期住院，以及免疫功能低下的慢性阻塞性肺疾病患者为好发人群。军团菌为水源中常见的微生物，并可以气溶胶的方式传播和感染人群。超声雾化设备、空调系统、冷却和暖水管道是该菌极易繁殖的场所。因此，暴发流行多见于医院和旅馆等公共场所。本病病死率为5%，免疫缺陷者为20%。军团菌肺炎的散发病例占社区获得性肺炎（CAP）的2%～15%，医院获得性肺炎的1%～40%。
（二）病因
军团菌属水生菌群，存在于天然淡水、人工管道水及泥浆水中，在蒸馏水、河水、自来水中的存活时间分别为3～12个月、3个月、1年。军团菌至今已分离出40多种，其中至少19种可致肺炎，并有60余种血清型，但可引起人类肺炎的军团菌最多见的为嗜肺军团菌、米克戴德军团菌和博杰曼军团菌，其中嗜肺军团菌有15个型，以1、6、4、12等血清型致病最多见。吸烟、原有慢性肺部疾病和免疫功能低下者（尤其是使用糖皮质激素）是产生军团菌肺炎的三大危险因素。
（三）发病机制
1.基本发病机制
军团菌在分类学上是一种独特的需氧革兰染色阴性杆菌，无荚膜，在普通培养基上不生长，属于细胞内寄生菌。当人吸入由嗜肺军团菌污染的气溶胶后，细菌可直接穿入呼吸系统细支气管和肺泡，先附着于吞噬细胞或中性粒细胞，然后进入细胞内形成吞噬小体，进行繁衍，直到细胞破裂，产生一些淋巴与细胞毒性因子，引起肺损害。另外，军团菌还可直接产生和释放各种毒素和酶，引起肺的持续性损害。如：外毒素可溶解细胞；内毒素如脂多糖能阻止吞噬体与溶酶体的融合；毒素类物质可损害单核-巨噬细胞的杀菌功能；磷脂酶可影响细胞内第二信使的形成，从而抑制吞噬细胞的活化；蛋白激酶能影响吞噬细胞的活化和杀菌功能；蛋白酶能灭活白细胞介素-2和裂解人T细胞表面CD4，从而干扰T细胞活化和功能的发挥。本病的病变分布范围、破坏程度取决于宿主的抵抗力、病原菌的毒力及感染的剂量，可表现为支气管肺炎，大叶性肺炎，空洞形成。军团菌感染也可表现为无肺炎特征的急性自限性流感样疾病。
2.非典型表现发病机制
由嗜肺军团菌引起的肺炎，以肺部感染为主，还可合并肺外多系统受损。军团菌进入肺终末细支气管和肺泡后产生炎症反应，细菌可逆行至较大的细支气管及大气道，也可扩展至肺间质、胸膜、淋巴管，还可能随淋巴管进入循环而形成全身感染。经菌血症播散军团菌可侵入肝、脑、甲状腺、胰、周围肌肉、睾丸、前列腺与心脏。多表现在胃肠道、肾脏、神经系统，少数病例可发生肝脏损害、心包炎、局灶性心肌炎、肛周脓肿、皮肤黏膜改变等。
（四）病理
1.肺内病理改变
急性期为纤维素性化脓性肺炎，急性后期表现为机化性肺炎。肺急性期病变主要分为两型：Ⅰ型为急性纤维素性化脓性肺炎（95%），以大量纤维素渗出、嗜中性白细胞崩解、细胞碎片及巨噬细胞为主；Ⅱ型为急性弥漫性肺泡损伤，病变中可见肺泡上皮增生、脱屑及透明膜形成。与一般大叶性肺炎不同的是，同时出现的纤维素性化脓性支气管炎以及炎性渗出物中单核细胞及巨噬细胞明显。病变分布常为大叶和小叶病变混合存在。肺后期病变表现为渗出物和透明膜机化及间质纤维化严重者可导致蜂窝肺。肺血管病变主要侵犯肺肌性动脉，病变呈灶状分布，为浆细胞、淋巴细胞和组织细胞浸润的非坏死性血管炎，可有内膜纤维化，也可形成动脉瘤。
2.肺外病理改变
肺外病理改变分为炎症性病变、感染中毒性病变及继发性病变，包括多脏器脓肿形成、间质性肾炎、肾小球肾炎、肌溶解、肌炎以及化脓性纤维素性心包炎等。但军团菌肺炎病理组织学改变没有绝对特异性，因此必须结合病原学检查或其他有肯定意义的检测，才能做出正确诊断。
（五）临床表现
1.症状
（1）常见症状
军团菌感染系全身性疾病，临床表现多样，轻者仅有流感样症状（pontiac热），重者则表现为以肺部感染为主的全身多脏器损害。军团菌肺炎的潜伏期为2～10天，有前驱症状，如乏力、嗜睡、发热，1～2天后症状加重，出现高热、寒战、头痛、胸痛、咳嗽（干咳为主），可伴少量血性痰，重者可有呼吸困难。
（2）非典型症状
非典型症状主要是累及肺外器官所造成的肺外表现。如累及消化道可出现腹泻，呈水样便，无血及黏液，偶有剧烈腹泻伴腹痛、恶心、呕吐，重症者出现胃肠功能衰竭，甚至胃穿孔，偶有肝大、腹膜炎、肛周脓肿及阑尾脓肿。如累及神经系统可出现精神错乱、谵妄、幻觉、定向力障碍、震颤及昏迷，头痛多较重，常见于前额，罕有癫痫发作。此外，部分患者出现血尿、急性肾功能衰竭、关节痛、感染性心内膜炎、心包炎、血小板减少性紫癜，偶有溶血性贫血，皮肤损害表现为多形性红斑、弥漫性丘疹、皮下组织感染等。
2.体征
（1）常见体征
急性面容，高热，相对缓脉，早期患者胸部体征有湿啰音，部分病例可闻及哮鸣音，而仅有部分患者叩诊出现异常浊音界，但实变体征少见。呼吸频率增快，严重者可出现呼吸困难和发绀。
（2）非典型体征
有肺外损害的患者可出现相应受损脏器的体征：有胃肠道损害者可有腹部压痛甚至反跳痛，出现胃肠道穿孔者可有板状腹，腹部压痛反跳痛明显等；有肝损伤者可发现肝肿大甚至皮肤黏膜黄染；出现血尿或急性肾衰竭者可出现肾区叩压痛；神经系统受损者可有生理反射异常，并出现阳性的病理反射等。
（六）实验室检查
1.常见表现
1）外周血白细胞明显升高，血沉增快，低钠血症常见。
2）临床标本中分离培养出军团菌可获得可靠的诊断，目前标准培养基为活性炭酵母浸膏琼脂培养基（BCYE）；但由于军团菌生长条件要求严格，目前培养的阳性率较低。
3）细菌抗原及DNA检测，对早期快速诊断有重要意义，如应用直接荧光抗体对痰、气管抽吸物等临床标本直接进行染色，具有高度特异性，但阳性率不高；尿抗原测定是最重要的早期诊断方法之一，国外报告发病3天后80%的军团菌肺炎患者可以用放射免疫法或酶联免疫法检测出尿军团菌抗原，特异性100%，取浓缩尿可提高敏感性。应用PCR技术检测军团菌DNA，其敏感性和特异性均很高，但应注意假阳性问题，目前主要用于流行病学研究。(https://www.daowen.com)
4）血清特异性抗体检测，为目前应用最广的诊断方法，Ig M抗体通常在感染后1周左右出现，而IgG抗体在发病2周后开始上升，1个月左右达到高峰。诊断标准为双份血清抗体滴度呈4倍或以上增高，或间接荧光抗体法（IFA）≥1∶128，或试管凝集试验（TAT）抗体≥1∶160，或微量凝集试验（MAA）抗体≥1∶64。
2.非典型表现
部分严重患者可出现肝肾功能损害的实验室异常改变，如蛋白尿、转氨酶升高等，少数病例会出现黄疸病症。
（七）器械检查
1.常见表现
胸部X线片改变缺乏特异性，主要为肺实质性浸润阴影，少数病例在早期呈间质性浸润阴影。通常为弥漫性斑片状阴影，亦可为结节状、索条状或网状阴影，见于单侧肺段或肺叶，重症可出现多叶受累，少数有空洞形成。部分患者（约1／3）有胸液，单侧多见。个别病例伴少量心包积液。
2.非典型表现
X线异常改变迟于临床症状表现，且肺部病灶吸收较一般肺炎缓慢，达1～2个月，其特征之一为临床治疗有效时X线病变常继续进展。少数病例有肺纤维化的表现。
（八）诊断
军团菌肺炎临床表现复杂多样，缺乏特异性，而一般细菌培养基中军团菌又不生长，因此应结合患者的综合情况进行诊断。特异性实验室检查是诊断军团菌肺炎的重要依据，但如遇到以下肺炎时应考虑由军团菌引起的可能：①用青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类抗生素治疗无效时。②痰革兰涂片仅见大量白细胞，罕见细菌时。③腹泻与神经精神症状一并出现时。④低钠血症（排除其他原因）。⑤在肺部阴影多变情况下伴有少量胸腔积液者。
1992年4月，中华医学会呼吸病分会制定了军团菌肺炎的试行诊断标准。军团菌肺炎是一种革兰阴性杆菌——军团杆菌引起的肺部炎症。诊断军团菌肺炎的主要依据如下。
1）临床表现为发热、寒战、咳嗽、胸痛等呼吸道症状。
2）胸部X线片具有炎症性阴影。
3）呼吸道分泌物、痰、血或胸腔积液在活性酵母浸膏琼脂培养基（BCYE）或其他特殊培养基培养，军团菌生长。
4）呼吸道分泌物直接免疫荧光法检查阳性。
5）血间接荧光法（IFA）检查前后两次抗体滴度呈4倍或以上增高，达1∶128或以上；试管凝集试验（TAT）检测前后两次抗体滴度呈4倍或以上增高，达1∶160或以上；微量凝集试验检测前后两次抗体滴度呈4倍或以上增高，达1∶64或以上。凡具有1）和2），同时又具有3）和4）与5）项中任何一项者均诊断为军团菌肺炎。
（九）鉴别诊断
1.常见表现的鉴别诊断
应排除其他原因的肺炎，如其他细菌引起的肺炎、支原体肺炎、鹦鹉热、肺炎衣原体肺炎、流行性感冒、病毒性肺炎、肺结核、结核性胸膜炎等。
2.非典型表现的鉴别诊断
有明显神经精神症状和严重呕吐、腹泻者，应与中枢神经系统感染及急性胃肠炎相鉴别。
（十）治疗
1.药物治疗
军团菌肺炎为胞内感染，因此，治疗以红霉素为首选，疗效可靠，视病情0.5～1.0g／次，1次／6～8h，总剂量2～4g／d（儿童每日50mg／kg）。其他可供替换的药物有四环素（每次500mg，1次／6h）、米诺环素或多西环素（每次100mg，1次／12h）；利福平可作为重症肺炎的联合治疗药物（每次600mg，1次／12h），此药因易产生耐药性而不应单独使用。近年来，国外应用氟喹诺酮类抗菌药物治疗军团菌肺炎获得了良好疗效，如环丙沙星（每次400mg，1次／8h）、氧氟沙星（每次400mg，1次／12h）、培氟沙星、左氧氟沙星（500mg／d）等。新型大环内酯类抗生素有更强的抗菌活性和更好的药代动力学特性，今后有望替代红霉素，如克拉霉素（每次500mg，1次／12h）、阿奇霉素（每次500mg，1次／24h）和罗红霉素（每次300mg，1次／12h）。也有应用亚胺培南（每日1～2g）、复方新诺明（每日2～3g）和克林霉素治疗成功的报道。抗生素治疗在开始5～7天宜静脉给药（红霉素易引起静脉炎，静脉给药时为每日1.0～1.5g），以后改为口服，疗程10～14天，免疫功能低下者不少于3周，有肺脓肿或空洞者需3～4周或更长。
2.其他治疗
诸如降低体温、止咳、化痰，以及加强呼吸道引流等措施。
3.少见症状的治疗
由于部分军团菌病患者病程中可出现神经精神症状，腹泻、低钠血症等症状，因此针对这些临床症状应积极给予恰当治疗，如：纠正低氧血症、纠正低钠血症等电解质和酸碱平衡紊乱，积极抢救休克、呼吸衰竭、DIC等；胸腔积液量多时，可穿刺或插管引流；急性肾功能衰竭时，应做血液透析治疗。一般不提倡使用肾上腺皮质激素。
（十一）预后
免疫功能正常者病死率为5%～30%，免疫功能低下者达80%，多死于呼吸衰竭、多器官功能衰竭。早期诊断和治疗者病死率可下降1／4～1／3，因此早期诊断和治疗十分重要，早期正确治疗者肺功能可完全恢复正常，少数遗留肺纤维化。