克雷伯杆菌肺炎
克雷伯杆菌肺炎是肺炎克雷伯杆菌引起的急性肺部炎症，亦称肺炎杆菌肺炎或Friedlander肺炎。肺炎克雷伯杆菌呈全球性分布，是革兰染色阴性杆菌肺炎的最重要致病菌。其占革兰染色阴性杆菌感染的比例，在社区获得性肺炎中为18%～64%，医院获得性肺炎为30%。
大多数克雷伯杆菌所致的下呼吸道感染发生年龄在40岁以上（平均年龄在52岁），其中男性占90%，与种族、地理位置或季节变换无关。社区获得性肺炎克雷伯杆菌肺炎在过度疲劳的中年人和酗酒的老年人中多见。医院获得性肺炎则主要为成人或儿童，婴儿多见，常为新生儿重症监护病房及免疫功能低下的住院患者。近年来，肺炎克雷伯杆菌的耐药率已显著上升，对第四代头孢菌素β-内酰胺酶抑制药复合物也呈升高趋势。目前，在西班牙肺炎克雷伯杆菌对第三代头孢菌素的耐药率为20%，在美国肺炎克雷伯杆菌对第三代头孢菌素的耐药率约为20%，我国克雷伯杆菌属对第三代头孢菌素的耐药率为29%～47%。
（一）病因和发病机制
克雷伯杆菌属属于肠杆菌科家族中的成员克雷伯族。其命名来自19世纪德国微生物学家Edwin Klebs。克雷伯杆菌生物学上分为7个亚种，肺炎克雷伯杆菌是该属中临床上最重要的物种。宿主抵抗细菌入侵的防御机制包括多形核粒细胞的吞噬作用和大多由补体介导的血清杀菌作用。补体的激活有经典途径和替代途径，后者不需要针对细菌抗原免疫球蛋白存在，是针对肺炎克雷伯杆菌的主要激活途径。克雷伯杆菌通过几种途径逃脱宿主先天的免疫机制。荚膜由复杂的酸性多糖组成，这种粗厚的层状结构可避免多形核粒细胞的吞噬。另外，通过抑制补体成分特别是C3b的激活，荚膜也可避免血清因子的杀菌作用。细菌分泌的多种黏附分子，可使微生物吸附到宿主细胞上。脂多糖通过激活补体，导致C3b选择性地在远离细菌细胞膜的脂多糖分子上沉积，从而抑制膜攻击复合物的形成，避免了膜损害和细菌死亡。细菌能通过分泌高亲和力低分子量的铁螯合物，有效地抑制宿主蛋白对铁的利用。克雷伯杆菌在自然界中普遍存在，在人类中可在皮肤、咽部或胃肠道形成菌落，也可在无菌的伤口和尿液中形成菌落。导致菌落形成和感染的因素包括如下几方面。
1.呼吸道与机体防御机制
受损上皮细胞间纤维连接蛋白和气道内免疫球蛋白Ig A具有防止细菌黏附的功能，在疾病状态下，这些物质被白细胞产生的蛋白酶所破坏，上皮细胞表面的受体暴露，使细菌易于黏附。气管插管可直接损伤咽喉部，且跨越了咽喉部这层重要的防御屏障。气管插管还可削弱气道纤毛清除系统和咳嗽机制，抑制吞咽活动，易使胃液反流至气道，加重对上皮的破坏，使细菌更易黏附定植。
2.口咽部定植菌
随分泌物吸入下呼吸道口咽部，细菌定植与疾病严重程度、抗生素应用、胃液反流、大手术、基础疾病如慢性阻塞性肺疾病等相关。病情越重，定植率越高。一旦有细菌定植，口咽部菌群的误吸，再加上肺部正常清除机制的障碍，可导致肺部感染的发生。
3.鼻旁窦、食管、胃内细菌等的微量误吸
胃是口咽部革兰阴性定植菌的主要来源。胃液p H与医院获得性肺炎发生率直接相关，p H＜3.4，医院获得性肺炎发生率为40.6%；p H＞5.0，医院获得性肺炎发生率则达69.2%。
4.细菌生物被膜形成
近年来新型生物材料应用增多，同位素标记研究显示，73%气管插管导管中发现含有细菌生物被膜（BF）。
（二）病理
肺部病变为大叶或小叶融合渗出性炎症，渗出液黏稠，可引起肺组织坏死液化形成脓肿，侵犯胸膜发生脓胸。急性期多见胸膜表面有纤维素性渗出，镜下可见肺泡壁充血肿胀，肺泡渗出液黏稠，还可见到肺泡壁坏死，有实质破坏及脓肿形成。慢性期患者有多发肺脓肿伴肺实质显著纤维化，胸膜增厚及粘连。
（三）临床表现
常起病急骤，伴有咳嗽、胸痛、呼吸困难、发热和寒战。典型的痰液为黏稠血性，黏液样或胶冻样，临床描述为无核小葡萄干性胶冻样痰，量大，有时可发生咯血。社区获得性肺炎与其他肺炎不同，表现为肺的毁损性改变，病情重，起病急，早期即可表现为显著的中毒症状，衰竭和低血压，体温超过39℃，发生肺脓肿、空洞、脓胸和胸膜粘连的概率增加。医院内感染的症状和其他病原菌感染类似，临床表现危重。可有呼吸急促和肺实变体征，典型的累及肺上叶中的一叶，社区获得性肺炎常为单侧胸部体征，大多数在上叶。明显的坏死性肺炎或肺不张可引起肺容积明显减少，引起患侧膈肌抬升、呼吸运动减弱。
（四）实验室检查
1.血常规
通常血白细胞计数增多，中性粒细胞核左移，但有时可正常或减少。如发生粒细胞减少，提示预后恶劣。白细胞增多持续存在，提示肺脓肿形成。
2.肝功能检查
肝功能异常或黄疸可见，可能与慢性酒精性肝病有关。
3.血清学检查(https://www.daowen.com)
此项检查对克雷伯杆菌感染的诊断无用，必须进行病原学检查。
4.病原学检查
克雷伯杆菌典型表现为短粗革兰染色阴性杆菌，通常由荚膜包围，表现为透亮区，由于有很大的多糖荚膜，其菌落表现为非常黏稠。病原菌的鉴别依赖细菌培养，包括呼吸道标本培养、血培养、胸腔积液培养、保护性毛刷纤维支气管镜检查或肺泡灌洗液等。克雷伯杆菌是微需氧菌，无须特殊培养条件，可在大多数普通培养基中生长。
耐药检测：检测ESBL的方法是根据底物和抑制剂特征设计的，NCCLS规定同时检测头孢他啶（CAZ）和头孢噻肟（CTX）及其加克拉维酸（CA）的复方制剂以提高检出率。由于CA市面难以买到并极不稳定，目前国内难以推广。同时检测头孢他啶（CAZ）和头孢噻肟（CTX）、头孢吡肟和氨曲南（AZT），只要这4种药物中两种以上抑菌圈直径达可疑标准即可考虑在检测报告单上提示该菌为产ESBLs的菌株。叶惠芬等得出纸片扩散确证法和双纸片协同法检出率相似，但双纸片协同法的缺点是纸中心间距不好控制，Elest ESBLs初筛试条检测ESBLs有一定局限性，纸片扩散确证法适合临床常规测定。杨玉林等认为ESBLs测定复方阿莫西林和头孢曲松（或头孢他啶）之间的距离以15mm为最佳，底物亦可选择两种以上第三代头孢菌素，以提高ESBLs的阳性检出率。孙长贵等则认为三维试验检测敏感性最高，达95.6%。双纸片协同试验为86.7%。双纸片增效试验以头孢曲松和头孢克肟为底物，检出率相同，其敏感性与双纸片协同试验相近，为84.4%，而以头孢他啶为底物敏感性则为77.1%。关于仪器法，周铁丽等检测了48株肺炎克雷伯杆菌中有24株ESBLs为阳性，用双纸片协同法对照结果一致。检测102株大肠埃希菌中，仪器检出41株阳性，纸片协同法对照也为阳性，但仪器检测的61株阴性菌中，双纸片协同法对照有19株为阳性。还认为VITEKAMS检测ESBLs虽然特异性好，但灵敏度低，易造成漏检。
（五）器械检查
X线检查：与其他革兰阴性杆菌比较，克雷伯杆菌肺炎的胸部X线表现独特。典型的表现为肺叶实变，常发生在上叶中的一叶，多在右侧，但下叶受累并不少见，50%患者累及多个肺叶。受累肺叶特征性的放射学表现为凝胶样沉重的痰液引起的叶间裂下垂，但这种表现在其他细菌如流感杆菌、某些厌氧菌、结核杆菌感染中也可见到。胸腔积液、脓胸、脓肿形成和胸膜粘连也可见。肺脓肿发生率为16%～50%，如有空洞形成，特别是存在单侧坏死性肺炎的情况下，应高度怀疑存在克雷伯杆菌感染。在对抗生素治疗无效或疗效欠佳的情况下应进行胸部CT检查。可发生于任何肺叶，表现为大叶阴影，密度均匀或有透亮区，病灶肺叶体积增大，叶间裂外凸征。也可表现为斑片状及融合阴影，病灶密度不均匀，边缘模糊，可合并胸腔积液。MoonWK认为克雷伯杆菌肺炎表现实性和没有边缘的大小不等的空腔，其实质均是大小不等的脓腔，只是坏死组织和痰液黏稠不易咳出，才表现为大片状均质实性密度影。影像学表现可分3种类型：①单纯肺纹理增多，模糊，这一组与一般的支气管炎难以鉴别，很难做出诊断。②单发的较其他肺炎清晰的大片状、蜂窝状、团片状实变影或伴有液化坏死，累及右上肺叶，胸部X线片呈“叶间裂下坠”，于卧位胸片此征象不能显示，而表现为右上肺贴近水平裂的大片状模糊影，水平裂下缘清晰，位置不上移，CT表现为肺斜裂后突呈“钟乳石征”，增强后病灶量呈散在斑片状、条状不规则强化。③多病灶累及多肺叶，呈弥漫分布，较其他肺炎清晰的大片状、蜂窝状、团片状实变影或伴有液化坏死。
（六）诊断
1）临床起病急，高热、寒战、胸痛，痰液黏稠不易咳出，典型者痰液可呈砖红色、黏稠血性果酱样，多为老年人、体弱、免疫力低下者。尤其是患有慢性消耗性疾病、长期酗酒和长期使用糖皮质激素的患者。一旦出现肺部多发脓肿和节段性肺炎，应用氨苄西林无效时（此菌对氨苄西林天然耐药），应注意患此病的可能。
2）在影像学上单发的较其他肺炎清晰的大片状、蜂窝状、团片状实变影或伴有液化坏死是较典型的影像特点。累及右上肺叶胸部X线片表现为右上肺贴近水平裂的大片状模糊影，“叶间裂下坠”，于卧位胸片此征象不能显示，而表现为右上肺贴近水平裂的大片状模糊影，水平裂下缘清晰，位置移位不明显。CT表现为肺斜裂后突呈“钟乳石征”。增强后病灶有散在斑片状、条状不规则强化。弥漫分布病灶可有单发病灶的特点，此类患者较前两类患者体弱、病情重。可伴有少量胸腔积液及胸膜增厚。
3）克雷伯杆菌肺炎的影像学表现与其他细菌性肺炎相同，仅根据影像学鉴别诊断困难，有赖于细菌学检查鉴别。但结合临床和影像学上的典型表现，对部分典型病例可做出正确诊断。
（七）鉴别诊断
社区获得性肺炎克雷伯菌肺炎主要与肺炎链球菌肺炎、军团菌肺炎相鉴别。医院内感染应与假单胞菌感染、不动杆菌感染、沙雷菌感染相鉴别。主要鉴别依据为病原学检查结果。
（八）治疗
1.抗生素治疗
及早使用有效抗生素是治愈的关键。因克雷伯杆菌耐药率较高，目前病死率仍在20%左右。
（1）头孢菌素和氨基糖苷类
抗生素为首选药物，对重症患者多采用一种头孢菌素和一种氨基糖苷类抗生素联合治疗。头孢菌素首选第三代，常用药物有头孢拉啶、头孢曲松、头孢哌酮。氨基糖苷类可用阿米卡星。氨基糖苷类抗生素在支气管分泌物内的浓度仅为血浓度的5%～40%，且不易透过稠厚的痰液，因而影响疗效。也可用哌拉西林，分次给药或与氨基糖苷类合用。氟喹诺酮类抗生素如环丙沙星、氧氟沙星有较好效果。亚胺培南-西司他丁、氨曲南、替卡西林+棒酸也有较好效果。
（2）治疗
以往氨基糖苷类药物与β-内酰胺类药物合用曾作为治疗肺炎克雷伯杆菌感染的一线药物。但近年来国外的分子生物学研究发现氨基糖苷类抗菌药物钝化酶可修饰抗菌药物分子中某些保持抗菌活性所必需的基团，使其与作用靶位核糖体的亲和力大为降低，导致耐药的产生。这些钝化酶包括氨基糖苷酰基转移酶、氨基糖苷腺苷转移酶或氨基糖苷核苷转移酶和氨基糖苷磷酸转移酶等。这些酶的决定簇即使在没有明显遗传关系的细菌群间也能传播，一种药物能被一种或多种酶修饰，而几种氨基糖苷类药物也能被一种酶所修饰，因此，不同的氨基糖苷类药物间存在不完全的交叉耐药性。此外，细胞膜的通透性降低、细菌的主动外排、糖体结合位点的改变也可影响氨基糖苷类药物的敏感性。氟喹诺酮类药物同样应用于肺炎克雷伯杆菌肺炎的治疗，氟喹诺酮类药物可抑制DNA拓扑异构酶活性，阻止DNA复制、修复，染色体分离、转录及其他功能，从而发挥杀菌作用。DNA拓扑异构酶Ⅱ又常被称为DNA旋转酶，其基因突变可引起耐药。大肠埃希菌gyr A基因序列上，残基67～106区域常发生突变，因而命名为喹诺酮类药物耐药区（QRDR）。gyr A突变可造成对喹诺酮类中所有药物交叉耐药。DNA拓扑异构酶Ⅳ的改变，产生对药物的低水平耐药。当拓扑异构酶Ⅲ、Ⅳ均发生变化时，耐药程度更大。因此，临床治疗效果欠佳时，应注意交叉耐药存在，及时调整药物。
2.对症和支持治疗
包括保持呼吸道通畅、祛痰、止咳、给氧，纠正水、电解质和酸碱失衡，补充营养等。