丙型病毒性肝炎
丙型病毒性肝炎（丙型肝炎）是一种主要经血液传播的由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的急、慢性肝脏疾病。急性丙型肝炎部分患者可痊愈，但转变为慢性丙型肝炎的概率相当高。HCV感染除可引起肝炎、肝硬化、肝细胞癌等肝脏疾病之外，还可能产生一系列的肝脏外病变。聚乙二醇化干扰素（PEG-IFN）联合利巴韦林是目前治疗慢性丙型肝炎的标准方案。未来的发展趋势是，在此基础上与小分子蛋白酶和RNA聚合酶抑制剂的联合应用，有望进一步提高慢性丙型肝炎的抗病毒疗效，使得大部分患者临床治愈。
（一）丙型肝炎的病原学
1.HCV的特点
HCV属于黄病毒科，其基因组为单股正链RNA，易变异。目前国际广泛采用的Simmonds基因分型系统，将HCV分为6个基因型及不同亚型，以阿拉伯数字表示基因型，以小写英文字母表示基因亚型（如1a、2b、3c等）。HCV基因型和疗效有密切关系。基因1型呈全球性分布，占所有HCV感染的70%以上，对干扰素疗效较差。
2.HCV基因组结构
HCV基因组含有一个开放读码框（ORF），长度约10kb，编码一种多聚蛋白，然后在其蛋白酶和宿主细胞信号肽酶的作用下，水解成为10余种结构和非结构（NS）蛋白。非结构蛋白NS3是一种多功能蛋白，其氨基端具有蛋白酶活性，羧基端具有螺旋酶／三磷酸核苷酶活性；NS5B蛋白是RNA依赖的RNA聚合酶。针对NS3的丝氨酸蛋白酶、针对RNA依赖性RNA聚合酶的小分子抑制剂，目前已进入新药三期临床的研究阶段。
3.HCV的灭活方法
HCV对一般化学消毒剂敏感，100℃5分钟或60℃10小时，高压蒸气和甲醛熏蒸等均可灭活HCV病毒。
（二）丙型肝炎的流行病学
1.世界丙型肝炎流行状况
丙型肝炎呈全球性流行，在欧美及日本等乙型肝炎流行率较低的国家，它是终末期肝病以及肝移植的最主要原因。据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3%，估计约1.7亿人感染HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。
2.我国丙型肝炎流行状况
1992—1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查结果显示，我国一般人群抗HCV阳性率为3.2%。各地抗HCV阳性率有一定差异，以长江为界，北方（3.6%）高于南方（2.9%）。普通人群中抗-HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升，男女间无明显差异。近年的小样本调查显示，目前我国的HCV感染率可能低于上述数字，但全国丙型肝炎血清流行病学测定尚未完成。
HCV1b基因型在我国最为常见，约占80%以上，是难治的基因型。某些地区有1a、2b和3b型报道；6型主要见于香港和澳门地区，在南方边境省份也可见到此基因型。
3.丙型肝炎传播途径
1）血液传播主要有：①经输血和血制品传播。我国自1993年开始对献血员筛查抗HCV后，该途径得到了有效控制。但由于抗HCV存在窗口期及检测试剂的质量问题及少数感染者不产生抗HCV的原因，目前尚无法完全筛除HCV-RNA阳性者，大量输血和血液透析仍有可能感染HCV。②经破损的皮肤和黏膜传播。这是目前最主要的传播方式，在某些地区，因静脉注射毒品导致的HCV传播占60%～90%。使用非一次性注射器和针头、未经严格消毒的牙科器械、内镜、侵袭性操作和针刺等也是经皮肤和黏膜传播的重要途径。一些可能导致皮肤破损和血液暴露的传统医疗方法也与HCV传播有关；共用剃须刀、牙刷、文身和穿耳环孔等也是HCV潜在的经血传播方式。
2）性传播性伴侣为HCV感染者及多个性伙伴者发生HCV感染的危险性较高。同时伴有其他性传播疾病者，特别是感染人类免疫缺陷病毒（HIV）者，感染HCV的危险性更高。
3）母婴传播抗HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿的危险性为2%，若母亲在分娩时HCV-RNA阳性，则传播的危险性可达4%～7%；合并HIV感染时，传播的危险性增至20%。母体血液中HCV病毒水平高也会增加HCV传播的危险性。
4.其他部分HCV感染者的传播途径
不明。接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮肤破损及其他无血液暴露的接触一般不会传播HCV。
（三）HCV传播的预防
因目前尚无可预防丙型肝炎的有效疫苗，主要靠严格筛选献血人员、医院、诊所、美容机构等场所严格按照标准防护的规定进行消毒、灭菌和无菌操作，通过宣传教育避免共用剃须刀、牙刷及注射针具，减少性伙伴和不安全性活动。
（四）丙型肝炎的自然史
暴露于HCV感染后1～3周，在外周血可检测到HCV-RNA。但在急性HCV感染者出现临床症状时，仅50%～70%患者抗HCV阳性，3个月后约90%患者抗HCV阳转。感染HCV后，病毒血症持续6个月仍未清除者为慢性感染，丙型肝炎慢性转化率为50%～85%。40岁以下人群及女性感染HCV后自发清除病毒率较高；感染HCV时年龄在40岁以上、男性及合并感染HIV并导致免疫功能低下者可促进疾病的进展。合并HBV感染、嗜酒（50g／d以上）、非酒精性脂肪肝（NASH）、肝脏铁含量高、血吸虫感染、肝毒性药物和环境污染所致的有毒物质等，均可促进疾病进展。
儿童和年轻女性感染HCV后20年，肝硬化发生率为2%～4%；中年因输血感染者20年后肝硬化发生率为20%～30%；一般人群为10%～15%。
HCV相关的HCC发生率在感染30年后为1%～3%，主要见于肝硬化和进展性肝纤维化患者一旦发展成为肝硬化，HCC的年发生率为1%～7%。上述促进丙型肝炎进展的因素以及糖尿病等均可促进HCC的发生。
发生肝硬化和HCC患者的生活质量均有所下降，也是慢性丙型肝炎患者的主要死因，其中失代偿期肝硬化最为主要。有报道，代偿期肝硬化患者的10年生存率约为80%，而失代偿期肝硬化患者的10年生存率仅为25%。
（五）丙型肝炎的实验诊断
1.血清生物化学检测
急性丙型肝炎患者的ALT和AST水平一般较低，但也有较高者。发生人血白蛋白、凝血酶原活动度和胆碱酯酶活性降低者较少，但在病程较长的慢性肝炎、肝硬化或重型肝炎时可明显降低，其降低程度与疾病的严重程度成正比。
慢性丙型肝炎患者中，约30%的患者ALT水平正常，约40%的患者ALT水平低于2倍正常值上限（ULN）。虽然大多数此类患者只有轻度肝损伤，但部分患者可发展为肝硬化。
2.抗HCV检测
用第三代ELSIA法检测丙型肝炎患者，其敏感度和特异度可达99%。抗HCV不是保护性抗体，也不代表病毒血症，其阳性只说明人体感染了HCV；一些血液透析、免疫功能缺陷或自身免疫性疾病患者可出现抗HCV假阴性或假阳性。
3.HCV-RNA检测
在HCV急性感染期，血浆或血清中的病毒基因组水平可达到103～105拷贝／m L（实时荧光定量PCR检测技术）。最新的Taq Man技术可以检测到更低水平的HCV-RNA的复制。临床上决定是否应该抗病毒治疗及评价抗病毒治疗的疗效，都依赖于HCV-RNA病毒载量的检测结果。
（六）丙型肝炎的病理学
急性丙型肝炎可有与甲型和乙型肝炎相似的小叶内炎症及汇管区各种病变。但也有其特点：①汇管区大量淋巴细胞浸润，甚至有淋巴滤泡形成；胆管损伤伴叶间胆管数量减少，类似于自身免疫性肝炎。②常见以淋巴细胞浸润为主的界面性炎症。③肝细胞大泡性脂肪变性。④单核细胞增多症样病变，即单个核细胞浸润于肝窦中呈串珠状；病理组织学检查对丙型肝炎的诊断、衡量炎症和纤维化程度、评估药物疗效以及预后判断等方面至关重要。
（七）丙型肝炎的临床诊断
1.急性丙型肝炎的诊断
急性丙型肝炎可参考流行病学史、临床表现、实验室检查，特别是病原学检查结果进行诊断。
1）流行病学史有输血史、应用血液制品或有明确的HCV暴露史。输血后急性丙型肝炎的潜伏期为2～16周（平均7周），散发性急性丙型肝炎的潜伏期目前缺乏可靠的研究数据，尚待研究。
2）临床表现可有全身乏力、食欲缺乏、恶心和右季肋部疼痛等，少数伴低热，轻度肝大，部分患者可出现脾大，少数患者可出现黄疸。部分患者无明显症状，表现为隐匿性感染。
3）实验室检查ALT多呈轻度和中度升高，抗HCV和HCV-RNA阳性。HCV-RNA常在ALT恢复正常前转阴，但也有ALT恢复正常而HCV-RNA持续阳性者。
2.慢性丙型肝炎的诊断
（1）诊断依据
HCV感染超过6个月，或发病日期不明、无肝炎史，但肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎，或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析，亦可诊断。
（2）重型肝炎HCV
单独感染极少引起重型肝炎，HCV重叠HBV、HIV等病毒感染、过量饮酒或应用肝毒性药物时，可发展为重型肝炎。HCV感染所致重型肝炎的临床表现与其他嗜肝病毒所致重型肝炎基本相同，可表现为急性、亚急性病程。
（3）肝外表现
肝外临床表现或综合征可能是机体异常免疫反应所致，包括类风湿关节炎、眼口干燥综合征、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、β细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等。
（4）混合感染HCV
与其他病毒的重叠、合并感染统称为混合感染。我国HCV与HBV或HIV混合感染较为多见。(https://www.daowen.com)
（5）肝硬化
HCC慢性HCV感染的最严重结果是进行性肝纤维化所致的肝硬化和HCC。
（6）肝脏移植后HCV感染的复发
丙型肝炎常在肝移植后复发，且其病程的进展速度明显快于免疫功能正常的丙型肝炎患者。一旦移植的肝脏发生肝硬化，出现并发症的危险性将高于免疫功能正常的肝硬化患者。肝移植后丙型肝炎复发与移植时HCV-RNA水平和移植后免疫抑制程度有关。
（八）丙型肝炎的抗病毒治疗
1.抗病毒治疗的目的
抗病毒治疗的目的是清除或持续抑制体内的HCV复制，以改善或减轻肝损害，阻止进展为肝硬化、肝功能衰竭或HCC，并提高患者的生活质量，延长生存期。
2.抗病毒治疗的有效药物
干扰素（IFN）特别是聚乙二醇化干扰素（PEG-IFN）联合利巴韦林是目前慢性丙型肝炎抗病毒治疗的标准方法。国内外研究结果表明，最好根据HCV基因分型结果决定抗病毒治疗的疗程和利巴韦林的用药剂量。
3.抗病毒治疗的适应证
只有确诊为血清HCV-RNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗。单纯抗HCV阳性而HCV-RNA阴性者，可判断为既往HCV感染者，不需要抗病毒治疗。
4.一般丙型肝炎患者的治疗
（1）急性丙型肝炎
急性丙型肝炎患者是否需要进行积极的抗病毒治疗，目前尚存在争议。有研究表明，IFN-α治疗能显著降低急性丙型肝炎的慢性转化率，因此，如检测到HCV-RNA阳性，即应开始抗病毒治疗。目前对急性丙型肝炎治疗尚无统一方案，建议给予普通IFN-α3MU，隔日1次肌内或皮下注射，疗程为24周，应同时服用利巴韦林800～1000mg／d。也可考虑使用PEG-IFN联合利巴韦林的治疗方案。
（2）慢性丙型肝炎
①ALT或AST持续或反复升高，或肝组织学有明显炎症坏死（G≥2）或中度以上纤维化（S≥2）者，应给予积极治疗。②ALT持续正常者大多数肝脏病变较轻，应根据肝活检病理学结果决定是否治疗。对已有明显肝纤维化（S2、S3）者，无论炎症坏死程度如何，均应给予抗病毒治疗；对轻微炎症坏死且无明显肝纤维化（S0、S1）者，可暂不治疗，但每隔3～6个月应检测肝功能。③ALT水平并不是预测患者对IFNa应答的重要指标。最近有研究发现，用PEGIFNa与利巴韦林联合治疗ALT正常的丙型肝炎患者，其病毒学应答率与ALT升高的丙型肝炎患者相似。因此，对于ALT正常或轻度升高的丙型肝炎患者，只要HCV-RNA阳性，也可进行治疗。
（3）丙型肝炎肝硬化
①代偿期肝硬化（Child-Pugh A级）患者，尽管对治疗的耐受性和效果有所降低，但为了使病情稳定、延缓或阻止肝功能衰竭和HCC等并发症的发生，目前有干扰素以外的治疗方案，建议在严密观察下，从小剂量的IFN开始，给予抗病毒治疗。②失代偿期肝硬化患者，多难以耐受IFNμ治疗的不良反应，使用IFN的抗病毒治疗部分患者导致肝衰竭等使病情加重，应该慎用，有条件者应考虑行肝脏移植术。
（4）肝移植后丙型肝炎复发
HCV相关的肝硬化或HCC患者经肝移植后，HCV感染复发率很高。IFN-α治疗对此类患者有一定效果，但有促进对移植肝排斥反应的可能，可在有经验的专科医生指导和严密观察下进行抗病毒治疗。
5.特殊丙型肝炎患者的治疗
（1）儿童和老年人
儿童慢性丙型肝炎的治疗经验尚不充分。初步临床研究结果显示，IFN-α单一治疗的SVR率似高于成人，对药物的耐受性也较好。65～70岁以上的老年患者原则上也应进行抗病毒治疗，但一般对治疗的耐受性较差。因此，应根据患者的年龄、对药物的耐受性、并发症（如高血压、冠心病等）及患者的意愿等因素全面衡量，以决定是否给予抗病毒治疗。
（2）酗酒及吸毒者
慢性酒精中毒及吸毒可能促进HCV复制，加剧肝损害，从而加速发展为肝硬化甚至HCC的进程。由于酗酒及吸毒患者对于抗病毒治疗的依从性、耐受性和SVR率均较低，因此，治疗丙型肝炎必须同时戒酒及戒毒。
（3）合并HBV或HIV感染者
合并HBV感染会加速慢性丙型肝炎向肝硬化或HCC的进展。对于HCV-RNA阳性、HBV-DNA阴性者，先给予抗HCV治疗；对于两种病毒均呈活动性复制者，建议首先以IFNα加利巴韦林清除HCV；对于治疗后HBV-DNA仍持续阳性者可再给予抗HBV治疗。
合并HIV感染也可加速慢性丙型肝炎的进展，抗-HCV治疗主要取决于患者的CD4+细胞计数和肝组织的纤维化分期。免疫功能正常、尚无立即进行高活性抗反转录病毒治疗（HAART）指征者，应首先治疗HCV感染；正在接受HAART治疗、肝纤维化呈S2或S3的患者，需同时给予抗HCV治疗，但要特别注意观察利巴韦林与抗HIV核苷类似物相互作用的可能性，包括乳酸中毒等。对于严重免疫抑制者（CD4+淋巴细胞＜2×109／L），应首先给予抗HIV治疗，待免疫功能重建后，再考虑抗HCV治疗。
（4）慢性肾衰竭
对于慢性丙型肝炎伴有肾衰竭且未接受透析者，不应进行抗病毒治疗。已接受透析且组织病理学上尚无肝硬化的患者（特别是准备行肾移植的患者），可单用IFN-α治疗（应注意在透析后给药）。由于肾功能不全的患者可发生严重溶血，因此，一般不应使用利巴韦林联合治疗。
6.慢性丙型肝炎治疗方案
治疗前应进行HCV-RNA基因分型（1型和非1型）和血中HCV-RNA定量，以决定抗病毒治疗的疗程和利巴韦林的剂量。目前临床上有PEG-IFN-α2a和PEG-IFN-α2b两种，IDEAL临床研究3000多例患者直接比较两种PEG-IFN的临床研究结果表明，两者的持续病毒学应答（SVR）的比率没有显著差别。
HCV-RNA基因为1型和（或）HCV-RNA定量≥2×106拷贝／m L者，可选用下列方案之一：PEG-IFN-α联合利巴韦林治疗方案；普通IFN-α联合利巴韦林治疗方案；一般疗程为12个月。
HCV-RNA基因为2、3型和（或）HCV-RNA定量＜2×106拷贝／m L者，可选用下列方案之一：PEG-IFN-α联合利巴韦林治疗方案；普通IFN-α联合利巴韦林治疗方案；一般疗程为6～12个月。
7.抗病毒治疗应答预测及个体化治疗方案的调整
抗病毒治疗过程中，在不同时间点上的HCV-RNA检测结果对于最终的持续病毒性应答（即停药后24周时的应答，SVR）具有很好的预测价值。慢性丙型肝炎抗病毒治疗第4周HCV-RNA低于检测限，称为快速病毒学应答（RVR）。抗病毒治疗第12周HCV-RNA低于检测限，称为完全早期病毒学应答（cEVR）；如果HCV-RNA下降2log10以上但仍然阳性，称为部分早期病毒学应答（p EVR）；如果HCV-RNA下降不足2log10，则称为无早期病毒学应答（nEVR）。
获得RVR或cEVR的患者，完成整个疗程后其疗效较好，取得较高的SVR；但对于只获得p E-VR的患者，需要提高用药剂量或延长抗病毒治疗的疗程方能提高SVR。对于nEVR的患者，即使完成全部疗程，获得SVR的概率一般不超过3%，因此，为了避免承受不必要的副作用和经济花费，应及时停止治疗。
8.对于治疗后复发或无应答患者的治疗
对于初次单用IFNa治疗后复发的患者，采用PEC-IFN-α或普通IFN-α联合利巴韦林再次治疗，可获得较高SVR率（47%，60%）；对于初次单用IFN-α无应答的患者，采用普通IFN-α或PEG-IFN-α联合利巴韦林再次治疗，其SVR率仍较低（分别为12%～15%和34%～40%）；对于初次应用普通IFN-α和利巴韦林联合疗法无应答或复发的患者，可试用PEGIFN-α与利巴韦林联合疗法。
（九）丙型肝炎患者的监测和随访
对接受抗病毒治疗患者的随访监测有以下几个方面。
1.治疗前监测项目
治疗前应检测肝肾功能、血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规。开始治疗后的第1个月应每周检查1次血常规，以后每个月检查1次直至6个月，然后每3个月检查1次。
2.生物化学检测
治疗期间每个月检查ALT，治疗结束后6个月内每2个月检测1次。即使患者HCV未能清除，也应定期复查ALT。
3.病毒学检查
治疗3个月时测定HCV-RNA；在治疗结束时及结束后6个月也应检测HCV-RNA。
4.不良反应的监测
所有患者在治疗过程中每6个月、治疗结束后每3～6个月检测甲状腺功能，如治疗前就已存在甲状腺功能异常，则应每月检查甲状腺功能。对于老年患者，治疗前应做心电图检查和心功能判断。应定期评估精神状态，尤其是对有明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应停药并密切防护。
5.提高丙型肝炎患者对治疗的依从性
患者的依从性是影响疗效的一个重要因素。医生应在治疗开始前向患者详细解释本病的自然病程，并说明抗病毒治疗的必要性、现有抗病毒治疗的疗程、疗效及所需的费用等。还应向患者详细介绍药物的不良反应及其预防和减轻的方法，以及定期来医院检查的重要性，并多给患者关心、安慰和鼓励，以取得患者的积极配合，从而提高疗效。