六、治疗
艾滋病合并NHL的治疗选择主要取决于淋巴瘤的病理类型和疾病分期。
1.系统性化疗 对于艾滋病相关DLBCL和PEL，NCCN指南推荐治疗方案为REPOCH（利妥昔单抗+依托泊苷，泼尼松，长春新碱，环磷酰胺，多柔比星，根据CD4+T细胞计数调整环磷酰胺的剂量）和R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺，长春新碱，泼尼松，多柔比星），其中R-EPOCH方案为首选。研究表明，CHOP±R或EPOCH±R方案治疗艾滋病-DLBCL总生存率无显著差异。对于复发/难治DLBCL患者，推荐二线方案同HIV阴性DLBCL患者。对于有条件或适合行骨髓移植者，首选二线方案为：DHAP（地塞米松、顺铂、阿糖胞苷）±利妥昔单抗，DHAX（地塞米松、阿糖胞苷、奥沙利铂）±利妥昔单抗，GDP（吉西他滨、地塞米松、顺铂或卡铂）±利妥昔单抗，或ICE（利妥昔单抗和异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）±利妥昔单抗。不适合或没有条件行骨髓移植者，首选二线方案为：GemOx（吉西他滨、奥沙利铂）±利妥昔单抗，或Polatuzumab vedotin（CD79b抗体偶联药物）±苯达莫司汀±利妥昔单抗。
对于HIV相关BL，NCCN指南推荐治疗方案为R-CODOX-M/IVAC（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、甲氨蝶呤与利妥昔单抗、异环磷酰胺+阿糖胞苷，交替使用）和R-DA-EPOCH（剂量调整的R-EPOCH方案），其他推荐方案为R-hyperCVAD（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松，交替使用大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷）。CNS预防对于BL的治疗非常关键。如果没有给予中枢预防，无论是否存在HIV感染，高达30%的伯基特淋巴瘤患者将出现软脑膜受累/复发。R-CODOX-M/IVAC方案由于纳入了中枢通透性药物，较R-DA-EPOCH方案治疗患者具有更好的无进展生存（progress free survive，PFS）及总生存期（overall survival，OS）。研究表明，利妥昔单抗的使用能大大改善患者预后，如果肿瘤细胞表达CD20，均建议加用利妥昔单抗。然而，由于利妥昔单抗有细胞和体液免疫功能抑制副作用，对于CD4+T细胞计数低于50 cells/μL的患者，应注意预防机会性感染的发生。
对于艾滋病相关PBL，标准剂量的CHOP方案疗效不佳，推荐首选EPOCH，其次为CODOX-M/IVAC和hyper-CVAD。难治/复发BL患者二线方案推荐RICE方案。
对于HIV相关原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）的治疗，目前仍建议HAART联合大剂量甲氨蝶呤作为一线方案。MTX剂量通常给予3 g/m2，每2周1次，并根据基线肾功能相应调整。全脑放疗（WBRT）因疗效不持久以及不可逆神经认知功能障碍风险越来越少被采用。然而，在化疗难治性患者中和不能耐受全身性治疗的患者中仍可考虑WBRT。选择合适的HAART方案进行免疫功能重建，对于PCNSL患者预后有重要作用。利妥昔单抗用于PCNSL的作用尚不确切。对某些患者也可选择局部放疗和免疫调节治疗。目前，来那度胺及伊布替尼等免疫制剂和小分子靶向药物用于PCNSL已有报道。自体干细胞移植用于PCNSL的治疗效果有待研究进一步确认。在早期时代，PCNSL患者不论是否采取针对淋巴瘤的治疗（通常为WBRT），中位生存期都仅为数月，但近年来，HIV相关PCNSL的预后有显著改善。
2.CNS受累预防 艾滋病合并NHL患者在诊断及病程中出现中枢神经系统受累的风险均增加。不同病理亚型淋巴瘤CNS累及的发生率不同。一项研究纳入176例艾滋病合并NHL患者，有10%的患者在就诊时有脑膜受累，可能与艾滋病合并NHL就诊时分期较晚以及多发结外病灶有关。所有BL患者和部分DLBCL患者在诊断时应行腰椎穿刺、脑脊液细胞学以及流式细胞检查以排除CNS累及可能。对于DLBCL患者，尚不确定HIV感染是否为CNS受累的独立危险因素，通常采用与在非HIV人群DLBCL患者中相同的CNS预防指征，即：CNS IPI评分高（4～5分），病变累及高危部位（如鼻旁窦、睾丸、硬膜外隙、肾上腺、肾脏和骨髓），或者属于“双打击”淋巴瘤。常用预防方案为给予4次鞘内注射甲氨蝶呤或阿糖胞苷；对于脑实质受累风险高的DHL患者，除在全身性化疗早期给予4次鞘内注射外，在化疗结束时再给予2～3剂大剂量甲氨蝶呤（3.5 g/m2）。无论HIV感染状态如何，伯基特淋巴瘤/白血病患者的软脑膜受累/复发风险高达30%。所有患者均应在诊断时进行腰椎穿刺检查明确有无CNS累及，宜采用能够透过血脑屏障药物的化疗方案。
3.新型治疗方法 除了全身性化疗外，用于艾滋病合并NHL的其他治疗方法还包括：免疫治疗、靶向治疗、嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）-T细胞疗法、骨髓移植等。这些方法一般用于淋巴瘤的二线及以上疗法。
一项回顾性研究纳入了10例复发和/或难治艾滋病-NHL，病理类型包括PEL、PBL及DLBCL，采用帕博利珠单抗和/或泊马度胺治疗，总的应答率为50%，总生存期为14.7个月。硼替佐米属于蛋白酶体抑制剂，在几种淋巴系统恶性肿瘤中具有抗肿瘤活性，能逆转利妥昔单抗耐药性并使耐利妥昔单抗的HIV相关B细胞NHL细胞系对化疗诱导的细胞凋亡敏感。有使用来那度胺和硼替佐米成功治疗复发性HIV相关PBL的个案报道。小分子药物BTK抑制剂，如泽布替尼和伊布替尼，目前主要被批准用于套细胞淋巴瘤。某些情况下可考虑用于DLBCL，也有报道将其用于BL患者。组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）抑制剂对治疗HIV相关淋巴瘤可能也有潜在作用。维布妥昔单抗是抗CD30抗体-药物偶联物，已获准用于治疗复发性或难治性霍奇金淋巴瘤以及间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）。有报道将其用于治疗2例复发HIV相关ALCL和霍奇金淋巴瘤，取得完全缓解。对二线化疗敏感的复发性HIV相关淋巴瘤患者，可选择进行自体造血干细胞移植（HCT）。
关于HIV相关淋巴瘤患者进行异基因HCT数据很少。符合以下条件的复发/难治HIV相关淋巴瘤可考虑行自体HCT治疗：接受HAART后HIV感染得到控制、无器官功能障碍、淋巴瘤对化疗敏感且无活动性机会性感染。有项研究纳入了40例难治性HIV相关侵袭性全身性淋巴瘤（包括DLBCL、PBL、BL及c HL）患者，采用BEAM方案预处理后进行了自体HCT，中位随访25个月，2年OS和PFS分别为82%和80%。关于嵌合抗原受体修饰的T细胞（Chimeric antigen receptor-modified Tcells，CAR-T）疗法也有用于HIV相关淋巴瘤的报道。Axicabtageneciloleucel是唯一获批的、没有专门排除HIV感染者的细胞治疗药物。
对于HIV-DLBCL，NCCN指南推荐治疗方案为R-EPOCH（利妥昔单抗+依托泊苷，泼尼松，长春新碱，环磷酰胺，多柔比星，根据CD4+T细胞计数调整环磷酰胺的剂量）和R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺，长春新碱，泼尼松，多柔比星），其中R-EPOCH方案为首选。研究表明，CHOP±R或EPOCH±R方案治疗艾滋病-DLBCL总生存率无显著差异。
4.抗逆转录病毒治疗 目前国内外HIV感染治疗相关指南一致建议，对于合并淋巴瘤的HIV感染者，如没有禁忌（如合并结核性脑膜炎或隐球菌脑膜炎）应当尽快接受HAART药物治疗，无需考虑CD4+T细胞计数。多个临床研究表明，HAART对于预防HIV感染者淋巴瘤的发生和改善HIV感染淋巴瘤患者的预后均有显著作用。在选择HAART药物时，应当注意避免选择与化疗药物具有相互作用的药物（表2-2-2）。由于整合酶抑制剂具有抑制病毒作用强和较少的药物间相互作用的优点，国外指南常推荐其作为首选药物。而蛋白酶抑制剂如ritonavir由于其可抑制CYP3A4酶活性而可与多种药物发生相互作用，应当避免用于治疗HIV感染合并淋巴瘤患者。也应避免选用含有齐多夫定的HAART方案，因齐多夫定与化疗药物有骨髓抑制副作用叠加风险。
表2-2-2 常用化疗药物与抗病毒治疗药物间的相互作用
（续 表）
注：○为有相互作用。
5.预后及注意事项 ARL化疗后疗效评价参照LUGANO应答标准（表2-2-3）可分为：完全应答、部分应答、无应答或稳定、进展。肿瘤、患者及治疗等相关因素均可影响艾滋病-NHL的预后，艾滋病-NHL预后主要与淋巴瘤因素有关，如淋巴瘤病理表型及分期等，而不受HIV感染因素的影响。随着研究深入及临床经验的积累，目前艾滋病-NHL生存预后已接近于非艾滋病人群。BL与DLBCL患者生存率相当，优于PBL患者。德国的一项研究表明，艾滋病相关BL和DLBCL的2年OS分别为69%和63%，而PBL仅43%。有项大规模队列研究纳入了9621例艾滋病患者，其中111例明确诊断为艾滋病-NHL，对患者的生存分析发现，HAART时代艾滋病-NHL预后大大改善，国际预后指数（IPI）对于HIV相关NHL的预后评估仍有价值，结合CD4+T细胞计数可进一步进行预后风险分层。与治疗相关的因素，主要涉及药物的可及性，尤其是利妥昔单抗的使用。另外，医生对于艾滋病-NHL的诊治水平及对不良反应的处理均可影响患者真实世界的预后。PEL通常预后非常差，不论治疗与否中位生存期都＜6个月。HIV相关淋巴瘤的预后与免疫缺陷的程度明显相关。
联合使用利妥昔单抗时需警惕导致病毒激活可能。所有接受利妥昔单抗治疗的患者，治疗开始前需检测HBV、HCV、JC病毒和CMV。如HBsAg和抗-HBc阳性，需检测HBV DNA载量，同时给予包括替诺福韦（TDF）TDF+3TC或TDF+FTC的HAART。如合并丙肝病毒感染，丙肝蛋白酶抑制剂的应用可治愈丙肝，但需要注意与化疗药物及DAA药物相互作用。JC病毒阳性，尽早HAART。CMV病毒载量阳性，给予更昔洛韦抗病毒治疗，并每2～3周复查CMV载量。
表2-2-3 2014 Lugano疗效评价标准(https://www.daowen.com)
另外，患者接受化疗或放疗可严重破坏免疫系统，因此即使在治疗开始时CD4+T细胞计数正常范围的患者也应接受预防机会性感染的相关措施。目前推荐在ARL治疗过程中使用粒细胞集落刺激因子和抗生素预防机会感染的发生。防止肿瘤溶解综合征的发生，肿瘤溶解综合征（Tumor lysis syndrome，TLS）临床表现为恶心、呕吐、气促、心律失常、尿浑浊、嗜睡和关节不适症状，经实验室检查可发现血钾升高、尿酸增高、血磷升高、血钙降低。TLS多见于BL和浆母细胞淋巴瘤患者，DLBCL和CLL患者发生TLS较为少见。TLS预防及处理包括：化疗前进行预化疗可有效预防肿瘤溶解综合征发生；如患者有高尿酸血症，化疗前2～3 d别嘌呤醇治疗，疗程10～14 d；存在TLS高风险因素、肿瘤体积大，不能接受水化治疗及急性肾衰竭患者，需尽早使用拉布立酶。治疗过程中TLS一旦发生立即给予严格水化；必要时给予血液透析治疗。
6.临床病例分享
（1）病史简介
一般信息：患者女性，31岁，因“头痛、发热、呕吐，发现HIV抗体阳性1周”于2020年4月19日入院。
现病史：患者一周前出现头痛，头晕，伴呕吐，发热，发热时伴畏寒，无明显咳嗽咳痰，无胸闷气急，无抽搐，无意识丧失，就诊当地医院，胸部CT提示：右肺多发感染性病变，右后胸壁占位，右侧胸腔少量积液。腰穿脑脊液压力大于40cm H 2O，脑脊液涂片找到新型隐球菌，初筛HIV抗体阳性，CD4计数16cells/μL。给予氟康唑静滴抗真菌和甘露醇降颅压治疗，患者为求进一步诊治入住我院。
入院查体：体温39℃；脉搏92次/min；呼吸R20次/min；血压105/75mm Hg。精神较萎，颈软无抵抗，余查体无殊。
辅助检查：血常规，白细胞7.03×109/L，血红蛋白100 g/L，血小板300×109/L，中性粒细胞比例86.5%，淋巴细胞比例8.3%。血生化：肝肾功能无明显异常，乳酸脱氢酶248 U/L，白蛋白36.77 g/L，钠130mmol/L，氯97mmol/L。血隐球菌抗原检测：阳性。淋巴细胞亚群：CD4绝对值31 cells/μL，CD4/CD8比值0.100。HBV-M（-），HCV抗体阴性，TSPOT阴性。脑脊液检查：脑脊液压力200mm H2O，白细胞23×106/L，糖2.38mmol/L，蛋白754 mg/L，氯化物124mmol/L，隐球菌抗原阳性，隐球菌涂片找到。HIV-RNA定量：1.01×105copies/mL。血培养（双手）：新生隐球菌（两性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑敏感）。脑脊液培养：新生隐球菌（两性霉素B、氟胞嘧啶中介、氟康唑敏感）。
胸部CT（图2-2-4，A-H）：①右侧脊柱旁软组织密度影。②两肺散在感染伴多发空洞，纵隔及肺门多发肿大淋巴结，右侧胸腔少量积液，建议治疗后复查。③心包少量积液。
胸部增强CT（图2-2-4，I）：①右下脊柱旁软组织肿块，右上肺近肺门斑片状实变伴邻近支气管受压，纵隔及肺门多发肿大淋巴结-感染性病变可能大。②两肺散在感染伴多发空洞，右侧胸腔少量积液，考虑隐球菌感染可能大。③心包少量积液。
图2-2-4 临床病例胸部CT
（2）诊治经过及病情演变
根据以上资料，患者初步诊断：艾滋病、新型隐球菌脑膜炎、新型隐球菌败血症、肺部感染、右侧脊柱旁占位（感染？肿瘤？）。给予以下治疗：两性霉素B联合氟胞嘧啶抗真菌；甘露醇降颅压；复方磺胺甲噁唑预防肺孢子菌肺炎（后出现过敏，改为克林霉素）；抗真菌5周后开始HAART（替诺福韦、拉米夫定、多替拉韦）。
右胸椎旁肿块穿刺活检，病理检查提示：弥漫大B细胞淋巴瘤，non-GCB型。免疫组化：S-100（-）、EMA（-）、Ki-67（50%+）、CK（-）、CD68（组织细胞+）、GFAP（-）、NF（-）、CD34（血管+）、LCA（+）、Vimentin（+）、Syn（-）、CD20（+）、CD3（T细胞+）、CD79α（+）、CD10（-）、MUM-1（+）、Bcl-2（+）、Bcl-6（-）。PET-CT检查，未提示其他部位累及。淋巴瘤分期为：IE期。化疗经过：第一周期化疗采用R-CHOP方案，第2～4周期化疗采用R-EPOCH方案。四次化疗后进行增强CT中期评效，肿瘤大小从7.7cm×5.6cm缩小到4.2cm×3.0cm。肿瘤对一线方案应答不佳，随后将化疗方案改为二线化疗：RICE方案。RICE方案化疗共4次，肿瘤大小从4.2cm×3.0cm缩小到2.6cm×1.9cm。化疗中患者出现严重骨髓抑制，先后并发粒缺性发热、肺部感染及巨细胞病毒视网膜炎机会性感染。患者对二线方案耐受性差，于是再次调整方案为ZR2（泽布替尼+来那度胺+利妥昔单抗）方案。ZR2方案治疗共5个疗程，其间并发肺结核和重症肺炎。
生存结局：经上述治疗，患者最终获得临床治愈。截至2023-04-02，患者仍存活。
（3）病例总结
该病例为艾滋病同时合并机会性感染（隐球菌脑膜炎）和肿瘤（弥漫大B细胞淋巴瘤）的患者。此淋巴瘤病例为难治性弥漫大B细胞淋巴瘤，治疗上综合多层次系统性治疗策略，包括一线、二线化疗、免疫治疗和靶向治疗。另外，治疗过程中多次出现治疗相关副作用，并发各种机会性感染，包括骨髓抑制、粒缺性发热、肺结核、巨细胞病毒性视网膜炎、重症肺炎等。
（纪永佳，王珍燕，詹其林撰写，张仁芳，沈银忠审阅）