流行病学与发病机制

宫颈癌主要分为两种组织学类型：鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）和腺癌（adenocarcinoma，AC）。SCC是最常见的宫颈癌，占所有病例的70%以上。宫颈癌的发生可归因于各种危险因素，包括持续性HPV感染、多个性伴侣、吸烟、无保护的性行为、长期使用口服避孕药、社会经济地位、宫颈癌家族史、营养状况不良和HIV感染等。仅2020年全球就有60万宫颈癌新发病例和34.2万死亡病例，位居女性癌症发病和死亡的第四位，约6%的宫颈癌患者感染了HIV。研究统计，WLWH罹患宫颈癌的风险比未感染HIV的女性高4～6倍，病死率高出约2倍。

目前对于WLWH发生宫颈癌的具体机制暂不明确。许多HIV相关癌症是由病毒引起的，例如卡波西肉瘤相关疱疹病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、HPV、HBV、HCV等。HPV病毒是引起宫颈上皮内病变（squamous intraepithelial lesion，SIL）和宫颈癌发生发展的高危因素。HPV是一种小DNA病毒，呈双链闭环结构，其基因片段分为上游非编码区、早期编码区和晚期编码区。早期编码区包括E1～E7，编码产物主要调节病毒DNA复制、病毒RNA转录、细胞骨架重组和细胞转化。E6、E7蛋白都在宫颈细胞恶性转化的过程中扮演重要角色，E6主要通过诱导抑癌基因p53蛋白降解失活，从而激活端粒酶、抑制细胞凋亡，使正常的宫颈细胞永生化，同时使感染的HPV逃逸机体免疫。而E7可抑制Rb基因的抑癌功能，主要通过诱导pRb-E2F复合物解离，随后游离的E2F经过反馈环的增量调节引起p16INK4A基因的过度表达，引起宫颈细胞过度增殖。E2蛋白作为主要的调节蛋白，能对E6、E7蛋白起抑制作用。大多数宫颈癌患者的HPV基因整合进宿主染色体DNA，导致病毒E2基因的破坏。目前已经得到鉴定的HPV DNA有百余种，其中低危基因型（包括HPV6、HPV11、HPV30等）可引起扁平湿疣、尖锐湿疣等良性病变，高危基因型（HPV16、HPV18、HPV31、HPV58等）导致恶性病变。流行病学显示，约99%的SIL和宫颈癌是由高危型HPV持续感染所致，其中2/3的患者与HPV16、HPV18基因型的持续感染相关。另外，有研究还发现，在宫颈癌发病过程中，HPV可以使包括P53和Rb在内的抑癌功能发生失活和异常、基因突变和染色体变异等分子遗传学改变，继而通过一系列分子事件导致宫颈癌的发生。C-erbB-2基因是一种细胞来源的原癌基因，与宫颈癌病理学分级密切相关。目前普遍认为C-erbB-2蛋白表达还与肿瘤浸润程度、肿瘤复发相关，可作为判断宫颈癌预后的一个独立指标。此外，c-Myc基因具有使细胞无限增殖的功能，而且c-Myc过表达与高危型HPV感染有关；研究显示SIL和浸润性宫颈癌中均有c-Myc基因的扩增，提示其在宫颈癌早期癌变过程中有重要作用。早期宫颈癌中发现c-Myc转录体水平升高强烈提示患者预后差，而在晚期肿瘤中无此意义。

流行病学表明，与HIV阴性女性相比，WLWH中HPV感染率和持续感染风险更高。我国WLWH的HPV感染率比HIV阴性女性高2.1～2.8倍，HPV持续感染率为HIV阴性女性的3.4倍；其他国家或地区的流行病学调查有着相似的结果：在东非，没有宫颈病变的WLWH中宫颈HPV感染率为64%，远远高于HIV阴性女性36%的HPV感染率。值得关注的是，不同地域HIV感染者易感HPV的基因型有所差异，如我国宫颈癌合并WLWH中感染HPV的基因型以高危16型为主，在东非合并宫颈癌的WLWH中HPV感染以高危16、18和45型同时感染为主，而在欧洲，罗马尼亚地区的WLWH则以合并HPV高危31型感染为主。反之亦然，HPV感染的发生亦会增加艾滋病患者再次感染HIV的风险，原因有以下几方面。首先，生殖道内的抗原呈递细胞能内化HIV颗粒以阻止进一步感染；而受HPV感染后，生殖道内的抗原呈递细胞形态学和密度发生变化，抵御感染能力下降。其次，HPV-16的E6和E7蛋白能下调cadherin蛋白，导致生殖道黏膜对HIV的通透性增加。然后，宿主对HPV的免疫反应由T细胞介导，HPV感染的宫颈组织中T细胞数目增多，从而增加了HIV与T细胞的接触机会，大大增加感染概率。最后，从流行病学方面来说，HPV和HIV均可通过性传播，在有多次性接触的人群中感染这两种病毒的风险同时增加。HIV和HPV感染之间的密切关系已获得国际上认可。

宫颈癌的发生发展有四个关键阶段：HPV感染、HPV持续感染、进展为宫颈癌前病变、最终发展为宫颈癌。宫颈在持续HPV感染后首先最易在转化区内发生子宫上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN），CIN 1级时病变细胞仅占据上皮下1/3，随着病程的不断发展，病变细胞占据上皮下2/3的CIN 2级，到了CIN 3级，病变细胞占据全部上皮层，最终病变细胞突破基底层，导致子宫颈浸润癌的发生。除了年龄、产次、吸烟状况和避孕药使用等因素外，合并HIV感染虽然与宫颈癌的发生无直接因果关系，但对HPV感染自然史中的关键步骤具有深远影响。

正常情况下，女性感染HPV后，在机体免疫的作用下几个月内便能自动清除病毒，只有HPV持续性感染的患者才更易罹患宫颈癌。而HIV感染会引起免疫抑制，即使是HIV阴性的低水平HPV携带者也会因免疫抑制为其提供的良好生长环境而大量复制，使HPV复制能力更强，最终呈阳性。同样地，HIV感染后发生肿瘤的机会增加，一度被认为是HIV导致CD4+细胞减少或逐渐耗尽导致肿瘤的发生。有研究表明，机体CD4+T细胞数＜500 cells/μL时即会使HPV感染风险增加，而当CD4+T细胞数＜200 cells/μL时，其风险会成倍增加。具有较高CD4+T细胞计数的WLWH感染高危HPV的风险降低36%～70%，患2级或以上的宫颈上皮内瘤变的风险降低36%～80%。(https://www.daowen.com)

HIV诱导的免疫抑制通过允许宿主持续性HPV感染，最终增加了HPV相关肿瘤的风险。两个HPV编码基因与这一致癌过程密切相关：来自高危HPV毒株的E6与人类E6相关蛋白（E6 associated protein，E6AP）相互作用，形成E3泛素复合物，靶向特定蛋白质如p53进行蛋白酶体降解。高风险E7还调节泛素连接酶活性，导致肿瘤抑制因子pRb降解。除了E6AP，E6还与其他几种调节蛋白相互作用并调节其功能，从而抑制细胞凋亡、破坏细胞黏附和上皮分化，激活端粒酶逆转录酶（telomerase reverse transcriptase，TERT），并通过调节干扰素反应降低免疫识别。

目前已有几种假说来解释WLWH中HPV相关癌症风险的增加原因。①在HIV感染的情况下，持续的HPV感染以及宫颈HSIL也高度依赖于宿主的免疫状态，并且与CD4+T细胞计数的减少和HIV载量的增加有关，CD4+T细胞耗竭也降低了宿主对高危型HPV感染的控制。②HIV编码的蛋白质tat和gp120会破坏黏膜上皮的完整性，并可能促进HPV的渗透。③HPV/HIV合并感染患者中CD8+T细胞释放穿孔素颗粒的定量缺陷导致宫颈细胞脱颗粒能力下降，促进癌变过程。④编码E6和E7靶向蛋白或与IL-2和IL-7信号传导相关蛋白的基因多态性可调节细胞因子影响HPV清除率。

既然HPV感染与HIV携带者免疫功能密切相关，那么抗逆转录病毒疗法（antiretroviral therapy，ART）可以降低WLWH人群中宫颈癌的发生吗？答案是：迄今为止，HAART对高危HPV感染自然史和宫颈病变进展的具体影响尚未确定。自1996年以来引入的抗逆转录病毒疗法显著降低了HIV/AIDS相关的死亡率，在2011～2015年，HIV感染人群总死亡率下降了52%。但可归因于癌症的死亡率仅下降了35%，HIV感染者的预期寿命几乎提高到与未感染HIV者相同的水平。研究者认为HPV感染风险与CD4+T细胞计数呈负相关，CD4+T细胞计数每增加100 cells/μL，HPV的感染风险下降18%。HAART和免疫重建也被证实有助于HPV病毒的清除。然而，虽然HAART增加了CD4+T细胞计数并改善了HIV阳性患者的整体健康和预期寿命，但在CD4+T细胞计数较低时开始HAART的人群中，T细胞的慢性免疫激活和导致免疫缺陷的持续性全身炎症仍然存在，这也可能导致HR-HPV在宫颈中持续存在。与未接受HAART的女性相比，接受HAART的女性宫颈上皮内病变的发生率和复发率均降低，与HAART增加CD4+T细胞计数的作用无关，HAART可能对艾滋病相关肿瘤具有直接保护作用。然而多项研究发现即使接受了HAART，HIV感染女性依旧是宫颈HSIL和鳞状细胞癌的高危人群。也有观点认为，HAART可以降低宫颈高级别上皮内病变的发生，但侵袭性宫颈癌的发病率似乎在HAART出现后并未减少。更有甚者，有研究报道接受高活性的HAART后，浸润性宫颈癌的发生率反而增加。解释这种矛盾的原因可能一方面是HIV感染的女性人群寿命变得更长，而宫颈癌前病变转化为宫颈癌间隔时间较长，仅HAART并不能阻止老年人群癌症的发生。另一方面，HAART后循环CD4+T细胞计数增加，但黏膜CD4+T细胞在HIV感染早期即被破坏，其功能并不会通过HAART显著恢复，T细胞功能持续异常，即使接受HAART后仍难以建立完整的免疫黏膜屏障，导致HPV清除障碍和炎症持续存在。

从另一角度看，尽管HPV感染的终身风险超过75%，但只有部分感染HPV的女性发展为癌症，这表明单独存在HPV感染可能并不足以引起宫颈上皮细胞的恶性转化，多种其他因子功能和表达水平的改变也参与了宫颈癌的病理过程。比如从HIV感染的T细胞中分离出的外泌体内包含的miR-155-5p可通过靶向ARID2/ERCC5/NF-κB通路促进宫颈癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力。此外，生殖道微生态群落菌群变化失衡可能是HIV感染者宫颈病变发生、发展的协同因素，HIV感染将破坏生殖道和宫颈微生物稳态，能增加细菌丰富度并降低β多样性，引起宫颈上皮微环境变化，在高危HPV感染导致宫颈癌的发病过程中有协同作用。也有观点认为HIV直接促癌作用、炎症激活以及长期的HAART毒性均可能导致肿瘤发生，HIV感染者营养不良、卫生条件差也可影响疾病的发生。正所谓“单丝不成线，独木不成林”，仅局限于免疫抑制或HPV感染无法完全解释HIV感染者易发生宫颈癌的原因，在未来的研究中，需要积极探寻其他可能的协同致病机制。