三、病理学特征
1.艾滋病相关淋巴瘤
（1）Burkitt淋巴瘤（BL）：HIV相关BL是NHL最常见类型之一，约占ARL的40%。该肿瘤来源于滤泡生发中心B细胞，有时作为艾滋病患者的首发表现。根据肿瘤的形态学表现，2001年WHO造血与淋巴组织肿瘤分类描述了经典型BL、伴浆细胞样分化BL、不典型BL/BL样淋巴瘤的三种组织亚型。经典型Burkitt淋巴瘤，细胞单一，中等大小铺路石样排列，核圆染色质粗，胞质强嗜碱性，常伴脂质小泡，肿瘤细胞具有高增殖和高凋亡的“星空”现象，这是巨噬细胞吞噬凋亡的肿瘤细胞所致（图2-2-1A、图2-2-1B）。EBV阳性见于30%的HIV相关BL病例；浆细胞样分化的BL，细胞核偏位，胞质嗜碱，核多形性，EBV阳性见于50%～70%HIV相关BL病例。非典型BL/BL样淋巴瘤，该型的核大小和形态上呈现出更明显的多形性，可见多个明显的核仁，并表现大量的细胞凋亡和很高的核增殖指数，几乎接近100%，EBV见于30%～50%的HIV相关BL病例。2008年WHO造血与淋巴组织肿瘤分类将此亚型归类到介于BL和DLBCL之间，未能分类的B细胞淋巴瘤中的HIV相关BL免疫表型：瘤细胞表达膜Ig M，B细胞相关抗原（CD19、CD20、CD79a和PAX-5），生发中心标示的CD10和BCL-6，浆样细胞分化的可表达CD138，Ki-67阳性指数高达90%以上，c-Myc、p53、LMP-1、Ras可见部分病例表达。
图2-2-1 淋巴瘤细胞形态
图2-2-2中Burkitt淋巴瘤组化结果显示BCL-2在肿瘤细胞中阴性表达（图2-2-2A），CD20在肿瘤细胞中细胞膜阳性表达强弱一致（图2-2-2B），c-Myc在肿瘤细胞细胞核中阳性表达（图2-2-2C），及Ki67在肿瘤细胞细胞核中阳性表达近100%（图2-2-2D）。几乎在所有病例中采用分子病理FISH技术都能检测出c-Myc/Ig H基因易位，此项检测可以作为BL的诊断依据，但不是唯一依据，因为c-Myc/Ig H基因易位还可见DLBCL等类型。有报道称BL少见的易位还有t（2；8）（2q11）或t（8；22）（22q11）/Igλ/c-Myc或c-Myc/Igκ。EBER原位杂交占25%～40%表达。
图2-2-2 Burkitt淋巴瘤免疫组化分析(https://www.daowen.com)
（2）弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）：HIV相关DLBCL是NHL最常见类型，约占ARL的60%。组织学类型主要表现为相对单一形态、体积较大的瘤细胞弥漫性浸润，瘤细胞核圆形或卵圆形，有单个或多个清晰的核仁。细胞形态学以中心母细胞型最为常见，瘤细胞中包含大量的中心母细胞、混杂一定数量的免疫母细胞（图2-2-1B）；免疫母细胞型常与EBV感染有关，病变中出现大于90%的免疫母细胞和多数有浆细胞样分化的特征，常发生在HIV感染晚期。HIV相关DLBCL表达多种B细胞抗原CD19、CD20、CD22和CD79α，但可缺少其中一项或几项，生发中心来源者表达CD10或/和BCL-6，生发中心后细胞起源的表达CD138，BCL-2阳性不一。Ki67阳性指数＞40%，有的甚至＞90%。图2-2-3为弥漫性大B细胞淋巴瘤，非特指，其免疫组化分析显示CD10在肿瘤细胞中阴性表达（图2-2-3A），CD20在肿瘤细胞中细胞膜上强阳性表达（图2-2-3B），BCL-6在肿瘤细胞细胞核中阳性表达（图2-2-3C）及BCL-2在肿瘤细胞细胞膜/质中阳性表达（图2-2-3D）。EBV感染率可达80%～90%。分子检测c-Myc基因少有重排。结外最易累及中枢神经系统，EBV感染几乎100%，但中枢神经系统的淋巴瘤随着HAART的应用，发病率明显下降。
（3）浆母细胞淋巴瘤：HIV相关PBL，该亚型较少见，占ARL的3%左右，最常发生在口腔黏膜或下颌。但也可发于其他部位，常见的如消化道、淋巴结和皮肤等。口腔外少见部位包括中枢神经系统、鼻旁窦、纵隔、肺、肝和睾丸等。口腔外PBL在诊断时更常见扩散。HIV阳性和阴性患者骨髓累及者均占30%。最近一项meta分析显示，在127例HIV相关PBL阳性患者中，57例原发灶位于口腔，21例位于消化道，仅有2例位于鼻腔。肿瘤弥漫性生长，散在分布着巨噬细胞，瘤细胞大，胞质强嗜碱性，核偏位，核仁常居中、大而明显，有核周小泡。瘤细胞呈现免疫母细胞的形态、浆细胞的免疫表型：不表达CD45，也不表达B细胞标记CD20，偶尔表达宽泛的B细胞标记CD79a；表达浆细胞标记如VS38c、CD38、MUM-1及CD138。Ki67阳性指数常高于90%。60%～75%的病例EBER阳性，其中原发于口腔者几乎均有EBV感染，但与HHV-8无关。有将近一半的病例有c-Myc易位的存在，尤其是EBV阳性的PBL易发生克隆性的Ig H链基因以及c-Myc基因的重排。
（4）原发性渗出性淋巴瘤：HIV相关PEL是一种独特的大B细胞淋巴瘤，此亚型与HHV-8/KSHV感染有关，约占ARL的5%，临床表现为无肿块的浆液性渗出，常在体腔（胸膜、腹膜或心包膜）形成积液。有一型称实体外变异性，为伴有或不伴有积液的实体肿块，通常累及胃肠道或软组织，也可见于淋巴结。常发生在显著的免疫抑制疾病晚期阶段，瘤细胞为大的免疫母细胞或浆母细胞至明显的间变性大样细胞等一系列形态特征：胞质丰富、深嗜碱性，胞核大、圆形或不规则形，核仁明显，偶见由胞质内凹形成的核周小泡。瘤细胞常表达白细胞共同抗原CD45，但B细胞标记CD19和CD20阴性，CD30、CD138和CD38常呈阳性。Ki67阳性指数中位数为90%。几乎所有患者合并EBV和HHV-8感染，但LMP1染色呈阴性，EBER原位杂交显示阳性。分子检测显示多重异常、Ig基因重排和超突变，但尚未发现特征性的染色体异常。
2.非HIV相关淋巴瘤 NHL被认为是艾滋病定义性肿瘤，目前是发达国家HIV感染者最常见的肿瘤类型。尽管现在联合抗逆转录病毒疗法（combination Antiretroviral therapy，c ART）的应用非常有效，然而，HIV感染/艾滋病患者发生的经典型霍奇金淋巴瘤风险没有降低。HIV相关HL与没有HIV感染人群的HL不同，因为HIV相关HL几乎都与EBV感染相关，EB病毒检测发现，在50%～80%的CHL患者中有EB病毒基因组的整合。EBV感染可促使LMPl在霍奇金里-施（Hodgkin Reed-Sternberg，HRS）细胞中表达，LMPl具有转化和抗凋亡的潜能。
流行病学显示，CHL在HIV感染人群中发病率较高，2008年WHO造血和淋巴组织肿瘤分类，根据背景成分和HRS细胞的形态，将CHL分为4个亚型。①结节硬化型（NSHL）：镜下表现受累的淋巴结由纤维条带围成的结节和陷窝型HRS细胞，背景中嗜酸性粒细胞和中性粒细胞较多，多见年轻女性。②混合细胞型（mixed cellularity HL，MCHL）：以诊断性RS细胞（镜影细胞）及单核变异型RS细胞为多见，背景由混合细胞组成，组织细胞可以像上皮样细胞分化并形成肉芽肿。常伴有EBV感染，多见于年长男性，后期可转化为淋巴细胞消减型；③富余淋巴细胞型（Lymphocyte-rich HL，LRHL）：该型常见单核和诊断性RS细胞，但以小淋巴细胞为背景，嗜酸性粒细胞和中性粒细胞通常少见。这一亚型易于与结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NL PHL）混淆。④淋巴细胞消减型（Lymphocytic depletion HL，LDHL）：这一型变化很大，但共同特点是HRS细胞多于背景中的淋巴细胞，有的以多形性HRS细胞为主，呈肉瘤样表现，与间变性大细胞鉴别较困难。另一类型特点是弥漫性纤维化，消减型有纤维化时要与结节硬化型鉴别。此型多见于HIV感染患者。在正常人群中以结节硬化型CHL最为常见，但在HIV阳性患者，混合细胞型或淋巴细胞减少型构成了CHL病例中的绝大部分，约占68%。诊断型RS细胞核型也是诊断的核心所在，如核大，核膜厚，核仁大而嗜酸性（所谓包涵体样核仁），最大者如同切片中的红细胞，双核或双叶核者为诊断型RS细胞。
此外，诊断HL离不开背景细胞，尤其是背景中的小淋巴细胞及嗜酸性粒细胞。不论HL发生于结内或结外，总是伴随着小淋巴细胞的浸润。因为HL的扩散与转移仍保持原发灶的组织学特点，而不是RS细胞单独转移。背景细胞可能是RS细胞发生的土壤，说明RS细胞对背景淋巴组织亦存在依赖性，它脱离了特有的背景细胞就成了RS样细胞，失去了在HL中的诊断价值。CHL几乎所有的HRS细胞CD30（+），75%～85%CD15（+）；CD45、EMA、CD68、ALK为阴性；约40%的患者可有CD20表达，CD79少量表达，5%病例EMA（+）。LMPl或EBER（+）。背景细胞可表达CD20、CD3、CD57、BCL-6、BOB1、OCT2和PAX5。而几乎所有NLPHL患者中的大细胞都表达CD20、CD79、BCL-6和CD45；约一半的患者表达EMA，Ig重链和轻链强阳性，几乎所有患者都不表达CD30、CD15、BOB1或OCT2表达阳性。
HIV相关HL常有广泛的膈上和结外侵犯，而纵隔肿块较HIV阴性患者少见。肝脏和骨髓的受累常见。同样，在无局部和纵隔肿块时，皮肤和肺的侵犯也可出现。总的说来，HIV阳性的HL较HIV阴性的HL的临床行为更为复杂，散播方式不同，治疗也不同。为此，免疫缺陷的HIV感染/艾滋病人群及接受HAART治疗的艾滋病患者要警惕HL的发生是非常有必要的，接受化疗和c ART共同治疗是一个重要的预后因子。