三、治疗
目前国内HIV阳性宫颈癌患者的就诊数目不多，但治疗难度大，涉及抗肿瘤和病毒控制联合治疗。目前尚缺乏严格的证据表明对HIV相关宫颈癌前病变或宫颈癌患者应使用哪些治疗方法。我国《艾滋病诊疗指南（2021版）》和美国国家癌症综合网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）编写的《HIV相关恶性肿瘤临床指南（2022年）》均认为肿瘤的诊治不应因感染HIV而影响治疗决策。
对艾滋病合并恶性肿瘤总体诊疗原则如下。①加强HIV筛查：应对所有诊断为恶性肿瘤的患者进行HIV检查以评估是否存在HIV感染以及HIV的感染状态。HIV感染状态的评估能有助于改善HIV感染合并恶性肿瘤患者的预后。②治疗应由多学科团队协作进行，应由肿瘤治疗团队、感染团队和HIV专业临床药师共同评估肿瘤分期及定制治疗方案。所有艾滋病合并肿瘤的患者均建议尽早启动HAART，应尽量选用对骨髓移植作用和药物间相互作用小的HAART方案，并应特别注意抗病毒药物和抗肿瘤药物之间的相互作用。已接受抗HIV治疗的恶性肿瘤患者在肿瘤治疗期间应避免中断HIV抗病毒治疗，可以提高患者对癌症治疗的耐受性并提高生存率。评估肿瘤分期时应注意HIV感染患者常见的淋巴结病变在PET-CT上可显示为与肿瘤类似的高代谢病灶，可能会被误诊为肿瘤转移或复发灶，在必要时应对可疑的淋巴结进行活检。③根据肿瘤治疗的进程来调整HIV检测频次。如果患者进行化疗后导致骨髓抑制、淋巴细胞减少，则需增加实验室检查频次，此时HIV载量检测比CD4+T细胞计数更能精确反映HIV感染状态。④机会性感染的预防：HIV感染患者机会性感染的发生率在HAART时代有所减少，主要是因为随着有效的HAART和免疫重建，CD4+T细胞计数增加，降低了感染风险。尽管如此，机会性感染仍是WLWH发病和死亡的主要原因。癌症患者本身有细菌、真菌和病毒感染升高的风险，并可能因癌症治疗出现免疫抑制。特别是化疗后骨髓抑制，中性粒细胞减少从而发生感染。感染的频率和严重程度与中性粒细胞计数成反比，在中性粒细胞计数低于100 cells/mm3时发生严重感染的风险最大（10%～20%）。此外，癌前病变和宫颈癌的治疗方式还取决于病变的阶段和可用资源——发展中国家WLWH的相关不良治疗结果可能是由于缺乏最佳治疗方案。
1.宫颈癌前病变 及早诊断和治疗宫颈癌前病变可降低WLWH宫颈癌的发病率，其治疗方案主要基于癌前病变的程度而异，治疗选择包括冷冻疗法、宫颈环形电切术（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）和冷刀锥切术等。大多数指南对于宫颈CIN1级人群建议首选随诊观察；对CIN2级/p16阳性者参照HSIL管理；对CIN2级/p16阴性者原则上可随访观察，必要时行诊断性锥切术；对阴道镜检查满意的CIN2级或CIN3级，大多数指南推荐消融治疗、冷冻治疗或热凝治疗，不满意者建议进行切除治疗；对原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS），无论阴道镜检查是否满意都推荐切除治疗。
多项研究已证明，无论是否合并HIV感染，宫颈癌前病变患者接受LEEP术后的并发症发生率无显著差异。在HIV感染合并宫颈高级别上皮内病变的患者人群中，平均CD4+T细胞计数低于350 cells/mm3的患者更易出现阴道出血、疼痛或发热等并发症。同时值得注意的是，在WLWH人群中宫颈扩张发生率高于HIV阴性女性，因而行LEEP效果相较HIV阴性者更差、更易复发。此外，研究显示冷冻疗法可显著减少艾滋病合并LSIL患者向HSIL进展。那么冷冻疗法和LEEP对HIV阳性合并HSIL的患者疗效是否有所差别呢？南非的一项随机试验显示在治疗第6个月时，使用冷冻疗法的WLWH发生HSIL的概率高于LEEP，然而经过12个月的治疗后，两者之间的差异没有显著性。提示冷冻疗法和LEEP均能有效降低HSIL发病率，具体如何选择应取决于各地可用的医疗资源。
2.宫颈癌 HIV相关宫颈癌的治疗方式有手术治疗、同步放化疗和免疫治疗。
手术包括子宫切除与淋巴结切除两部分，主要应用于早期宫颈癌，即ⅠA～ⅡA期。有研究指出HIV感染与接受手术治疗的早期癌症结局无关，不应将HIV感染状态作为癌症患者手术干预决策的标准。规范治疗的WLWH宫颈癌患者的肿瘤学预后与非HIV感染者无显著差异。患者的总体健康状况（如器官功能障碍、营养状况等）较HIV载量和CD4+T细胞计数对围手术期并发症和病死率的影响更大。
放化疗已成为局部晚期宫颈癌（ⅢA～ⅣA期）的标准治疗措施，其治疗原则为放疗联合以顺铂为基础的同步化疗。然而，考虑到多种因素的相互作用，包括免疫功能低下状态、治疗的毒性、药物间相互作用、营养状况及社会因素等，WLWH晚期宫颈癌治疗面临着重重挑战。尽管美国NCCN指南认为HIV携带者可接受HIV专家制定的HAART联合治疗，同时接受根治性同步放化疗，但与未感染HIV的患者相比，WLWH晚期宫颈癌患者的治疗效果和结局存在异质性。部分研究认为HIV感染患者对标准放化疗的耐受性较差，严重不良反应发生率高，WLWH虽能完成合适的放疗剂量，但同步化疗完成度明显低于HIV阴性患者，3、4级不良反应的发生率显著高于HIV阴性患者，并发症多集中在皮肤、胃肠道和泌尿生殖道，同时HIV感染也是放射治疗中断的独立风险因素。与HIV阴性患者相比，患有宫颈癌的WLWH更容易出现血液学毒性，不太可能完成整个化疗过程。究其原因可能是WLWH营养状态差，骨髓储备功能低、同步化疗潜在毒性反应大，一旦CD4+T细胞计数＜200 cells/μL，化疗即被终止；再者抗病毒与肿瘤治疗联合用药可能增加了治疗的毒性。
也有报道表明WLWH宫颈癌患者可以耐受标准的同步放化疗，且HIV感染并不影响宫颈癌的近期疗效。博茨瓦纳的一项研究报道与HIV阴性女性相比，接受放化疗的HIV感染患者的急性不良反应没有差异。其他非洲研究也表明，放化疗对患有宫颈癌的WLWH是安全的。然而HIV感染对宫颈癌的远期生存目前还存在争议。来自博茨瓦纳的一项早期前瞻性研究和另一项巴西回顾性研究比较了HIV阳性和HIV阴性患者的宫颈癌治疗结果，显示HIV感染者在获得完全或近乎完全的肿瘤缓解后，其复发率和死亡率仍增加，HIV感染明显降低了宫颈癌的存活率，无法判断究竟是HIV促使宫颈癌细胞更富有侵袭力、还是肿瘤治疗削弱了对HIV的控制。但亦有研究发现HIV感染状态并不影响患者生存率，作者分析该研究入组患者多通过筛查发现，因而肿瘤分期较早，且具有更高的CD4+T细胞计数。疗效和结局迥异的原因可能包括较高的CD4中位计数和较长的HAART中位持续时间，建议多学科团队根据各个患者的免疫状态，联合制定个体化的放化疗方案，以最大限度地提高生存率和改善患者预后。
免疫检查点疗法为肿瘤治疗带来革命性的突破，目前肿瘤免疫治疗已在肺癌、肝癌、黑色素瘤、宫颈癌等多系统肿瘤应用，但HIV感染相关性肿瘤能否在免疫治疗中额外获益尚不明确。目前临床常用的免疫治疗为程序性死亡受体-1（programmed cell death protein 1，PD-1）抗体，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）被美国NCCN指南建议用于PD-1阳性、错配修复缺陷或高度微卫星不稳定的复发、转移性宫颈癌的二线治疗。PD-1在外周血CD4+和CD8+T细胞中均有表达，PD-1在T细胞中持续表达会导致T细胞耗竭，耗竭的T细胞表现出效应下降，既无法分泌细胞溶解因子，如穿孔素，也无法正常分泌促炎细胞因子，如白介素-2、干扰素γ和肿瘤坏死因子等。在HIV感染合并宫颈癌患者中存在PD-1过表达和拷贝数变异，导致肿瘤特异性T细胞失活和凋亡，促进免疫逃逸和肿瘤进展。Cancer Discovery杂志评论认为免疫检查点抑制剂的临床试验不应排除HIV阳性肿瘤患者。根据现有的研究推测，PD-1抑制剂应用后可恢复T细胞介导的免疫反应，增强抗肿瘤免疫，T细胞功能部分恢复，其能否同时恢复HIV感染导致的T细胞功能障碍，是未来研究的方向。此外，过继性细胞免疫治疗、细胞因子治疗等免疫疗法治疗也都处于不同阶段的临床试验中。由此可见，免疫治疗在HIV阳性肿瘤患者有较好的应用前景，针对WLWH宫颈癌患者的安全性和有效性仍需进一步探索。
特别注意，有少部分WLWH在妊娠时发现罹患宫颈癌，多为I期患者。究竟是立即接受治疗，还是待胎儿发育成熟后再行治疗，是患者和医生必须做出的困难选择。选择延迟治疗的妊娠患者只能选择行剖宫产，并在剖宫产同时行根治性子宫切除术。同时，根治性子宫颈切除术已在部分早期宫颈癌患者中成功实施。对那些选择行放疗的患者，则需要对传统的辅助治疗方案做出个体化调整。
3.临床病例分享
（1）现病史：患者女性，33岁，因“同房出血1年，阴道异常流液2个月”于2022年2月22日入院。患者平素月经欠规则，5 d/30 d～4个月，经量较少，无痛经。患者1年前出现同房少量出血，2个月前无明显诱因出现阴道异常排液，黄水样，量逐渐增多，伴有臭味，未行诊治。因阴道流液症状越来越重，来院就诊。门诊妇检提示宫颈肿块，呈菜花状，宫颈病变不排除。
（2）既往史
疾病史：既往无高血压、心脏病、糖尿病等疾病史。
传染病史：患者3年前确诊HIV感染，目前口服HAART抗病毒药物治疗。
手术史：2009年剖宫产1次。
月经婚育史：已婚，结婚年龄22岁，配偶有HIV感染，育有1子，1-0-2-1，2009年因头盆不称行剖宫产术；2010年及2018年行人流术共2次。(https://www.daowen.com)
（3）体格检查：全身体格检查未见明显异常，全身浅表淋巴结未触及肿大。妇科检查：外阴未见异常，阴道内见大量液体，阴道壁光滑；宫颈失去正常形态，表面可见一外生型菜花状肿块，大小为4cm×5cm，质软，触之易出血，子宫前位，正常大小，双侧宫旁无增厚，附件区未触及明显包块。阴道镜检查见图2-3-3。
图2-3-3 阴道镜检查示宫颈失去正常形态，表面可见菜花样肿物
图2-3-4 盆腔MRI显示宫颈T2W1信号增高，提示宫颈恶性病变
（4）辅助检查
入院后完善相关检查：血常规、尿常规、大便常规、凝血功能、肝肾功能均无明显异常。HPV-DNA阴性。肿瘤标志物：神经元特异烯醇化酶（Neuron-specific enolase，NSE）5.12 ng/mL，鳞状上皮细胞癌抗原（SCC）1.08 ng/mL，糖类抗原-125（CA-125）8.98 U/mL，糖类抗原-153（CA-153）5.16 U/mL，糖类抗原-199（CA-199）6.19 U/mL，甲胎蛋白（AFP）2.66 ng/mL，癌胚抗原（CEA）1.21 ng/mL。CD3+T细胞：1 520 cells/μL，CD4+T细胞：457 cells/μL，CD8+T细胞：1256 cells/μL，CD4+/CD8+：0.364。
盆腔MRI示：子宫颈部见不规则软组织信号影，呈分叶状，直径约2.0*2.1cm，T2WI呈稍高信号，DWI呈稍高信号，增强后呈不均匀强化，强化程度低于正常子宫肌层，宫颈口处见多发无强化小囊性影，余子宫形态、大小未见明显异常（见图2-3-4）。
（5）病理检查
宫颈活检结果：（宫颈活检）鳞状细胞癌。抗酸染色（-）、PAS染色（-）、六胺银染色（-）、革兰染色（-），免疫组化：HPV（-）、P16（+++）、Ki-67（约80%+）、P53（++）、ER（-）、CK7（灶+）、BCL-2（-）、P63（+）。
手术病理结果：（全子宫+双侧输卵管）鳞状细胞癌，Ⅱ级，普通型，浸润宫颈浅纤维肌层（内1/3层），未累及子宫颈内口及阴道穹隆。未见明确脉管及神经侵犯。子宫平滑肌瘤1枚。增生期子宫内膜。双侧宫旁组织及阴道断端均未见癌累及。双侧输卵管未见癌累及。抗酸染色（-）、PAS染色（-）。左侧盆腔淋巴结：查见淋巴结（0/20）未见癌转移；右侧盆腔淋巴结：查见淋巴结（0/17）未见癌转移。免疫组化：Ki67（80%+）、P53（30%+，野生型）、P16（弥漫++）、HPV（-）、ER（-）、CEA（灶+）、BCL-2（-）、P63（+）。
术后5个月复查TCT结果：TBS示无上皮内病变或恶性病变（NILM）。
（6）诊断：原发性宫颈癌ⅡA期。
（7）治疗经过：患者于2023年3月24日在我院行新辅助TP方案化疗1次（紫杉醇白蛋白400mg+卡铂650mg），后因疫情原因，未及时来院化疗。化疗后1月余出现少量鲜红色阴道流血，无异味，伴有腰骶部不适，后分别于2023年5月22日、2023年6月10日、2023年7月2日完成TP方案化疗共四次。四次化疗结束后再次妇科检查：外阴未见异常，阴道穹隆存在，宫颈前唇可见菜花样肿物大小为3cm×2cm×2cm，阴道无明显浸润。浅表淋巴结未及明显肿大。患者病灶较前减小，遂于2022年7月14日行保留生育功能的宫颈癌根治术。患者术后恢复良好，现随访至今已9个月，一般状况良好，无复发的迹象。
（8）讨论：HPV感染，特别是高危型HPV感染已被公认为是导致宫颈病变的头号元凶。尽管许多女性一生中均会感染HPV，但大多数感染者可通过自身免疫将其清除，只有约15%的HR-HPV持续存在。本例患者就诊后查HPV-DNA为阴性，宫颈病理亦显示HPV（-），考虑为HPV阴性宫颈癌。不排除因就诊时宫颈出血及失去正常形态导致取材、检测时呈现假阴性。但不管检测范围及检测方法如何变化，均有HR-HPV阴性宫颈癌存在，笔者在临床实践中亦发现有其他HIV感染合并宫颈高级别上皮内病变的患者HPV检测呈阴性，所以从理论上来说，HR-HPV阴性宫颈癌是存在的。
研究表明，HR-HPV阴性宫颈癌在全球范围内占宫颈癌的1%左右。与HR-HPV阳性宫颈癌相比，HR-HPV阴性宫颈癌患者发病年龄较大，多集中在41～55岁。大多数患者就诊时以腹痛及不规则阴道出血为首发症状。HR-HPV阴性宫颈癌的可能原因如下。①高危型HR-HPV检测时标本取材不满意、检测误差等导致的假阴性；②HPV主要感染宫颈鳞状上皮内的基底角质形成细胞，即使HPV已被免疫机制清除，但细胞异型性已经形成，可干扰角质形成细胞的免疫报警功能和抗原呈递机制，为免疫逃逸创造了有利的环境；③目前已检测出的HR-HPV型别约有110余种，其中与肿瘤相关的约20种，我们目前常用的检测方法只能检测13种高危型，不除外是这13种以外的其他型别感染导致宫颈病变；④宫颈细胞DNA甲基化、p53基因突变、染色体畸形等遗传方面病变均可能与宫颈病变有关；⑤HIV感染直接促癌作用、炎症激活以及长期的HAART毒性均可能导致肿瘤发生。
当HIV阳性且CD4+T细胞计数＜500 cells/μL时发生宫颈病变可能性显著高于HIV阴性患者，HIV感染缩短了宫颈癌前病变发展为浸润癌的时间。因宫颈癌合并HIV感染者尚无成熟治疗方案，治疗多借鉴HIV阴性宫颈癌的治疗方案——对于肿瘤局限于宫颈的早期宫颈癌，可行手术切除，术后依据病理决定是否给予辅助放化疗。新辅助化疗为恶性肿瘤在给予局部治疗以前实施全身化疗，具有肿瘤体积缩小与微转移病灶的减少与消灭作用，降低其肿瘤分期，利于手术切除。笔者在临床实践中发现，包括本例患者，其他宫颈癌合并HIV感染者在术前积极进行新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）敏感性高，术后也基本可以耐受标准的同步放化疗，且HIV感染并不影响宫颈癌的近期疗效。目前鲜有研究能解释我们观察到的宫颈癌合并HIV感染者术前新辅助化疗敏感性高的原因，笔者认为其可能的原因如下。①无症状期HIV感染者经抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy，ART）治疗能抑制Foxp3+T细胞的激活，而许多研究已证实NACT后瘤内和瘤周组织的Foxp3+T细胞密度明显降低，Foxp3+T细胞水平与化疗疗效呈负相关。②研究表明化疗前VEGF阳性表达是晚期宫颈癌患者对NACT反应良好的重要标志，虽无直接证据证明HIV感染者宫颈组织中是否VEGF表达阳性，但有学者发现HIV感染者血清中VEGF水平较对照组显著升高，间接推测HIV感染者化疗敏感性可能与VEGF相关，需进一步研究证实。此外，目前关于宫颈癌合并艾滋病联合手术治疗预后的相关临床研究亦较少，应积极研究、重点关注这部分人群的预后相关因素。